Trombocītu agregācijas inhibitors. Trombocītu agregācijas kavēšanas metode

Trombocīti ir asins šūnas, kurām nav krāsas. Tie veic svarīgu funkciju organismā, pasargājot to no asins zuduma. Šis process ir trombocītu agregācija asinīs, tam ir savi normatīvie rādītāji.

Lai saprastu, kas tas ir, jums ir jābūt priekšstatam par asins recekļa veidošanos, esošajiem standartiem, noviržu no normālām vērtībām briesmām.

Apraksts un loma cilvēka organismā

Pēc audu traumas trombocīti tiek fiksēti uz ievainotā trauka sienām. Tā rezultātā šūnas saķeras viena ar otru. Iegūtajai masai laika gaitā pievienojas fibrīna pavedieni, jaunas līmētās šūnas un citi elementi.

Uz šī fona aug trombs, kas sasniedz lielu izmēru, kas var izraisīt kuģa aizsprostojumu un apturēt asiņošanu. Šāda procesa ātrums ir ļoti svarīgs, jo no tā dažreiz ir atkarīga cilvēka dzīvības saglabāšana.

Asins recēšanu ietekmē liels skaits faktoru. Viens no tiem ir apkopošana. Ja nav patoloģisku stāvokļu, tas veic aizsargājošu adaptīvo funkciju.

Agregācijas pazīmes sastāv no šūnu līmēšanas tikai bojātā traukā. Šajā gadījumā process tiek uzskatīts par pozitīvu.

Tomēr ir situācijas, kad tromboze ir nevēlama. Piemēram, ja ir insults, tiek diagnosticēts miokarda infarkts.

Tas ir saistīts ar faktu, ka asins recekļu veidošanās novērš normālu nepieciešamo vielu plūsmu uz dzīvībai svarīgiem orgāniem.

Šajā gadījumā trombocīti ieņem patoloģisko procesu pusi.. Lai tiktu galā ar novirzēm no normas, ir nepieciešams tikai ar palīdzību zāles.

Identificēt normāls sniegums novirzes, ir nepieciešams kvantitatīvi noteikt pozitīvo un negatīvo agregāciju.

Veidi

Medicīnas praksē ir noteikta summēšanas klasifikācija pēc veida. Tie ietver:

mērena agregācija. Tas tiek diagnosticēts galvenokārt bērna pārvadāšanas laikā. Placentas cirkulācija var izraisīt stāvokli.
spontāna agregācija. Definīcijai nav nepieciešams induktors. Agregācijas aktivitātes noteikšanai asinis ielej mēģenē, kuru ievieto speciālā ierīcē, kur tās uzkarsē līdz 37 grādiem.
izraisīta agregācija. Pētījumiem plazmai pievieno induktorus. Šajā gadījumā agregācija notiek ar ADP, ar kolagēnu, ristomicīnu un adrenalīnu. Šo metodi izmanto gadījumos, kad nepieciešams diagnosticēt dažas asins šķidruma patoloģijas.
Paaugstināta agregācija veicina asins recekļu veidošanos. Šāda patoloģiskā stāvokļa raksturīgā simptomatoloģija ir nejutīgums un pietūkums.
Asinsrites sistēmas pārkāpumos visbiežāk tiek konstatēta samazināta agregācija. Trombocītu skaita samazināšanās provocē dažādas asiņošanas. Tas notiek daiļā dzimuma pārstāvjiem menstruālā cikla laikā.

Gan agregācijas palielināšanās, gan samazināšanās ir bīstama cilvēka veselībai. Tādēļ regulāri jākontrolē trombocītu līmenis asinīs.

Simptomi novirzēm no rādītājiem

Hiperagregāciju pavada paaugstināta asins viskozitāte un tās plūsmas ātruma samazināšanās, kas negatīvi ietekmē visas cilvēka sistēmas un orgānus.

Tomēr ir patoloģiski stāvokļi, kad izteikta agregācija ir normāla, kas savukārt netiek uzskatīts par iemeslu atteikumam pastāvīgi pētīt koagulācijas parametrus.

Šīs slimības ietver:

paaugstināts asinsspiediens;
cukura diabēts;
onkoloģiskās slimības;
asinsvadu patoloģijas.

Savlaicīga hiperagregācijas atklāšana un palīdzības pasākumu trūkums var izraisīt sirdslēkmes, insulta un vēnu trombozes attīstību.

Agregācijas parametru samazināšanos pavada ilgstoša asiņošana, tai skaitā iekšēja asiņošana, kas izpaužas kā hematomu veidošanās.

Kāda ir norma

Trombocītu līmeņa normas pieaugušajam un bērnam būs nedaudz atšķirīgas. Rādītāju optimālās vērtības ir parādītas tabulā zemāk.

Ja mēs runājam par normālām summēšanas vērtībām, tad tie būs 25-75 procenti. Šajā gadījumā trombocīti turas kopā bez novirzēm un nerada draudus cilvēka ķermenis.

Kādi pētījumi tiek veikti

Trombocītu agregācijas analizators ir vispārīga analīze asinis. Tomēr ir arī citi pētījumi, kas sniedz precīzākus rezultātus. Galvenās metodes ietver šādus testus:

saskaņā ar Lī Vaitu;
koagulogramma.

To būtība slēpjas faktā, ka īpašas vielas traucē asinīm, kas kavē agregāciju.

Šīs sastāvdaļas ir līdzīgas cilvēka organismā esošajām vielām, kas provocē trombozi. Šādas sastāvdaļas sauc par induktoriem.

Sagatavošanās analīzei

Pirms analīzes veikšanas jums ir jāiziet daži sagatavošanās darbi. Lai rezultāti būtu pēc iespējas precīzāki, asins šķidrumā nedrīkst būt vielas, kas to var negatīvi ietekmēt.

Sagatavošanas pasākumi:

Nedēļu pirms analīzes aspirīna zāles tiek izslēgtas, jo to ievadīšanas rezultātā tiek nomākta trombu veidošanās. Ja šos līdzekļus nav iespējams atcelt, par to jāinformē laboratorijas palīgs, kas veic pētījumu.
12 stundu laikā jums ir jāatsakās ēst pārtiku. Produkti, īpaši ar augstu tauku saturu, arī negatīvi ietekmē rezultātus.
Izvairieties no fiziska un emocionāla stresa.
Dienas laikā nelietojiet alkoholu, kafiju, ķiplokus, nesmēķējiet.

Analīze tiek atlikta, ja ir aktīvs iekaisuma process.

Turēšana

Asins paraugu ņemšana tiek veikta no rīta, laika posmā no 7 līdz 10 stundām. Pētījumu var veikt tikai tukšā dūšā. Ir atļauts dzert negāzētu ūdeni.

Lai veiktu hemotestu, paņemiet asiņu šķidrumu no vēnas. Šiem nolūkiem tiek izmantota vienreizējās lietošanas šļirce. Pēc tam materiālu ievieto agregometrā, kurā ir 4% nātrija citrāta šķīdums. Pēc tam trauku vairākas reizes apgriež. Pēc tam asins paraugs tiek nosūtīts uz laboratoriju turpmākai analīzei.

Rezultātu atšifrēšana

Ņemot vērā pētījumā izmantoto vielu, analīze tiek atšifrēta. Lai to izdarītu, iegūtos rādītājus salīdzina ar parastajām vērtībām, kas ir norādītas zemāk.

Ja ir pieaugums salīdzinājumā ar normu, tiek diagnosticēta hiperagregācija. Tas var rasties tādos patoloģiskos apstākļos kā:

leikēmija;
kuņģa-zarnu trakta vai nieru patoloģija;
ateroskleroze;
cukura diabēts;
augsts asinsspiediens;
sepse;
limfogranulomatoze.

Ar novirzēm uz mazāko pusi tiek diagnosticēta hipoagregācija. To var izraisīt asins patoloģijas, ārstēšana ar prettrombocītu līdzekļiem.

Procenti parāda plazmas gaismas caurlaidības līmeni pēc tam, kad tai ir pievienota induktora viela. Ar zemu trombocītu saturu šis rādītājs ir 100 procenti, ar palielinātu saturu - nulle.

Agregācijas pazīmes grūtniecēm

Grūtniecības laikā ir pieļaujamas novirzes no normas, kas šajā periodā svārstās no 30 līdz 60 procentiem.

Dezagregāciju var novērot ar trombocītu trūkumu, kā arī, ja ir izmaiņas to kvalitatīvajā sastāvā, kas izpaužas kā asiņošana un zilumi.

Agregācijas palielināšanās notiek ar toksikozi, kad pacientam ir liels šķidruma zudums vemšanas vai caurejas rezultātā. Koncentrācijas palielināšanās asinīs izraisa pastiprinātu asins recekļu veidošanos. Tas apdraud spontānu abortu agrīnā datumā.

Kā var normalizēt vērtības

Ja tiek diagnosticēts asins šķidruma recēšanas pārkāpums, nekavējoties jāveic pasākumi, lai novērstu patoloģisko stāvokli. Agregācijas palielināšanās var izraisīt trombozi, un agregācijas samazināšanās var izraisīt smagu un bīstamu asiņošanu.

Hiperagregācijas attīstības sākumposmā speciālisti izraksta uzņemšanu medikamentiem kas spēj atšķaidīt asinis. Parastais aspirīns var tikt galā ar uzdevumu.

Pamatojoties uz papildu pārbaudes rezultātiem, viņi bieži izraksta:

pretsāpju līdzekļi;
novokaīna blokāde;
zāles, kas veicina vazodilatāciju;
antikoagulanti, kas novērš ātru recēšanu.

Dažreiz ir pat efektīvāki tautas metodes. Ir vērts atcerēties, ka šāda ārstēšana obligāti jāsaskaņo ar ārstējošo ārstu.

Starp pārbaudītajām receptēm ir šādas:

Vienu ēdamkaroti saldā āboliņa aplej ar 200 ml vārīta ūdens un ļauj brūvēt 30 minūtes. Lietojiet sagatavoto sastāvu dienai vairākās devās. Terapijas kurss ir viens mēnesis.
Vienādos daudzumos (tējkarote) ingvera un zaļās tējas uzvāra pusotru litru verdoša ūdens. Pievieno šķipsniņu kanēļa. Uzstājiet ceturtdaļu stundas un ņemiet dienas laikā.
Katru dienu dzeriet svaigi spiestu apelsīnu sulu. Var sajaukt vienādās proporcijās ar ķirbi.

Ir svarīgi arī saglabāt pareizu uzturu . Diētā jāiekļauj:

citrusaugļi;
ingvers;
ķiploki;
sarkanie un zaļie dārzeņi;
jūras veltes.

Ar sliktu asins recēšanu ir aizliegts lietot narkotikas. kas šķidrina asinis. Ja procesa gaita ir ieguvusi novārtā atstātu formu, tad terapeitiskie pasākumi tiek veikti tikai stacionāros apstākļos.

No zālēm ieceļ:

Emosints;
aminokaproīnskābe un traneksāmskābe;
ATP ieviešana;

Uzturā obligāti jāiekļauj griķu biezputra, olas, bietes un burkāni, granātāboli, liellopu aknas, sarkanā gaļa.

Lai uzturētu asinis normālā stāvoklī, ir stingri jāievēro dzeršanas režīms. Par normu dienā tiek uzskatīts vismaz pusotrs litrs tīra ūdens. Pārtikai jābūt svaigai un sabalansētai.

Uztura noteikumu ievērošana ir daudzu cilvēka ķermeņa slimību profilakse. Svarīga loma ir arī fiziskajām aktivitātēm. Tie veicina ne tikai ķermeņa nostiprināšanos, bet arī visu iekšējo procesu normalizēšanos.

Savlaicīgi diagnosticējot summēšanas rādītāju novirzes, var novērst daudzas slimības un komplikācijas. Ir nepieciešams regulāri kontrolēt trombocītu agregācijas līmeni.

Trombocīti ir mazas (vidēji 3,6 μm diametrā) diskveida asins šūnas, kas veidojas kā kaulu smadzeņu megakariocītu fragmenti. Trombocīti cirkulē asinīs 6-12 dienas, un pēc tam tos uztver audu makrofāgi. Turklāt endotēlija šūnas katru dienu uzņem 15-25% trombocītu. Asinsvadu endotēlijs ietekmē trombocītu funkcionālo aktivitāti. Endotēlija šūnas asinsritē izdala prostaciklīnu (prostaglandīnu 12) un endotēlija relaksējošo faktoru (ERF), kas tiek identificēts ar slāpekļa oksīdu – NO. Šīs vielas novērš trombocītu agregāciju. Turklāt endotēlija šūnas izdala vielas, kas samazina asins recēšanu un veicina trombu sabrukšanu. Tas viss nodrošina neskarta asinsvadu endotēlija antitrombogēnas īpašības.
Asinsvadu endotēlija bojājuma gadījumā, ko var izraisīt dažādi faktori (t.sk. mehāniskas traumas, infekcijas, aterosklerozes asinsvadu sieniņas u.c.), samazinās endotēlija antitrombogēnās īpašības un tiek radīti apstākļi tromba veidošanai. izveidots. Jo īpaši tiek traucēta prostaciklīna un ERF sintēze, un tas atvieglo trombocītu saskari ar bojāto endotēlija virsmu. Trombocīti uzkrājas traumas vietā un sāk mijiedarboties ar asinsvadu subendotēliju: tie saistās ar subendoteliālajiem proteīniem - fon Vilebranda faktoru un kolagēnu, piedaloties specifiskiem glikoproteīniem, kas lokalizēti trombocītu membrānā. Šo procesu sauc par adhēziju. Fon Vilebranda faktors saistās ar glikoproteīnu lb, bet kolagēns – ar trombocītu membrānas glikoproteīnu 1a (27.1. att.).
Kolagēna (kā arī trombīna, kas lokāli veidojas nelielos daudzumos jau trombozes sākuma stadijā) ietekme uz trombocītiem izraisa to stāvokļa izmaiņas, ko sauc par aktivāciju. Trombocīti maina savu formu - no diskveida tie kļūst saplacināti ar daudziem procesiem (pseidopodijas) un tādējādi pārklāj bojāto kuģa virsmu. Aktivizējot, no trombocītiem izdalās dažādas bioloģiski aktīvas vielas. Šīs vielas neaktivētajos trombocītos ir granulās (alfa granulas, blīvas granulas). Blīvās granulas ir tādu vielu krātuve, kas stimulē trombocītu agregāciju – ADP un serotonīnu. Šo vielu izdalīšanās no trombocītu granulām notiek intracelulārās Ca2+ koncentrācijas palielināšanās rezultātā kolagēna, trombīna un citu agregācijas induktoru, tostarp paša ADP, ietekmē uz trombocītiem. Asinsritē nonākušais ADP stimulē specifiskus (purinerģiskos) receptorus, kas lokalizēti trombocītu membrānā. Caur receptoriem, kas saistīti ar Gj-proteīniem, ADP izraisa adenilātciklāzes inhibīciju un cAMP līmeņa pazemināšanos, kas izraisa Ca2+ līmeņa paaugstināšanos trombocītu citoplazmā.
Kad trombocīti tiek aktivizēti, palielinās trombocītu membrānu fosfolipāzes A2, enzīma, kas ir iesaistīts arahidonskābes veidošanā no membrānas fosfolipīdiem, aktivitāte. Trombocītos no arahidonskābes ciklooksigenāzes ietekmē vispirms tiek sintezēti cikliskie endoperoksīdi (prostaglandīni G2 / H2), un no tiem, piedaloties tromboksāna sintetāzei, veidojas tromboksāns - aktīvs trombocītu agregācijas stimulators un vazokonstriktors. Pēc nonākšanas asinsritē tromboksāns A2 stimulē

fibrinogēns
tromboksāna receptori trombocītu membrānā. Tā rezultātā fosfolipāze C tiek aktivizēta caur Q-proteīniem, kas saistīti ar šiem receptoriem, un palielinās inozitola-1,4,5-trifosfāta (1P3) veidošanās, kas veicina Ca2+ izdalīšanos no trombocītu kalcija depo (loma kalcija depo trombocītos veic blīvu kanāliņu sistēma). Tas izraisa Ca2 + citoplazmas koncentrācijas palielināšanos (27.2. att.). Tromboksāns A2 izraisa arī Ca2+ koncentrācijas palielināšanos asinsvadu gludās muskulatūras šūnās, kas ir vazokonstrikcijas cēlonis.
Tādējādi ADP un tromboksāns A2 paaugstina Ca2+ līmeni trombocītu citoplazmā. Citoplazmas Ca2+ izraisa glikoproteīnu Hb/Na konformācijas izmaiņas trombocītu membrānā, kā rezultātā tie iegūst spēju saistīt fibrinogēnu. Vienai fibrinogēna molekulai ir divas glikoproteīnu IIb / IIIa saistīšanās vietas un tādējādi tā var apvienot divus trombocītus (27.3. att.). Daudzu trombocītu saistība ar fibrinogēna tiltiem izraisa trombocītu agregātu veidošanos.
Pretēji trombocītu agregāciju ietekmē prostaciklīns (prostaglandīns 12). Tāpat kā tromboksāns, prostaciklīns veidojas no cikliskiem endoperoksīdiem. Atšķirībā no tromboksāna, prostaciklīna sintetāze ir nepieciešama, lai cikliskos endoperoksīdus pārvērstu par prostatciklīnu. Prostaciklīnu sintezē endotēlija šūnas un izdala asinsritē, kur tas stimulē trombocītu membrānas prostaciklīna receptorus.

Rīsi. 27.2. Prettrombocītu līdzekļu (acetilsalicilskābe, tiklopidīns un epoprostenols) darbības mehānismi.
EK - endotēlija šūna; PL - šūnu membrānu fosfolipīdi; AA - arahidonskābe; PLA2 - fosfolipāze A2; COX - ciklooksigenāze; TS - tromboksāna sintetāze; PS - prostaciklīna sintetāze; nrG2/H2 - cikliskie endoperoksīdi; TxA2 - tromboksāns A2; PG12 - prostatciklīns; AC - adenilāta ciklāze; FLS - fosfolipāze C; 1Р3 - inozīts-1,4,5-trifosfāts.
Comands un adenilāta ciklaze, kas ar tām saistīta caur proteīnu. Tā rezultātā trombocītos palielinās cAMP līmenis un samazinās citoplazmas Ca2 + koncentrācija (sk. 27.2. att.). Tas novērš IIb/IIIa glikoproteīnu konformācijas izmaiņas un tie zaudē spēju saistīt fibrinogēnu. Tādējādi prostaciklīns novērš trombocītu agregāciju. Prostaciklīna ietekmē samazinās arī Ca2 + koncentrācija asinsvadu gludās muskulatūras šūnās, kas izraisa vazodilatāciju.
Mēs varam vienkāršoti noteikt šādu galveno notikumu secību, kas izraisa trombocītu agregāciju (sk. 27.1. shēmu).
Patlaban klīniskajā praksē lietoto prettrombocītu līdzekļu galvenais darbības virziens galvenokārt saistīts ar tromboksāna un ADP darbības likvidēšanu, kā arī ar trombocītu membrānu Hb/Na glikoproteīnu bloķēšanu. Tiek izmantotas arī vielas, kas darbojas citādi, jo īpaši palielina cAMP koncentrāciju trombocītos un līdz ar to

Shēma 27.1. Trombocītu agregācijas mehānisms.

svarīgi ir tas, ka tie samazina Ca2+ koncentrāciju tajos. Var izdalīt šādas līdzekļu grupas, kas samazina trombocītu agregāciju.
Līdzekļi, kas inhibē tromboksāna A2 sintēzi
a) ciklooksigenāzes inhibitori Acetilsalicilskābe
b) ciklooksigenāzes un tromboksāna sintetāzes inhibitori Indobufēns
Zāles, kas stimulē prostatasciklīna receptorus
Epoprostenols
Līdzekļi, kas traucē ADP darbību uz trombocītiem
tiklopidīns, klopidogrels
Līdzekļi, kas inhibē trombocītu fosfodiesterāzi
Dipiridamols
Zāles, kas bloķē trombocītu membrānu Ilb/IIIa glikoproteīnus
a) monoklonālās antivielas Abciximab
b) sintētiskie Hb/IIIa glikoproteīna blokatori Eptifibatīds, Tirofibāns
Acetilsalicilskābe (Aspirīns) - labi zināms pretiekaisuma, pretsāpju un pretdrudža līdzeklis - pašlaik ir
plaši izmanto kā prettrombocītu līdzekli. Acetilsalicilskābes prettrombocītu iedarbība ir saistīta ar tās inhibējošo iedarbību uz tromboksāna A2 sintēzi trombocītos.
UNSD
Jk/OSOSNz
Acetilsalicilskābe
Acetilsalicilskābe neatgriezeniski inhibē ciklooksigenāzi (izraisa neatgriezenisku enzīma acetilēšanos), tādējādi traucējot ciklisko endoperoksīdu, tromboksāna A2 prekursoru veidošanos no arahidonskābes (sk. 27.2. att.), bet ne tikai samazina A2, tromboletāzes sintēzi. bet arī prostaciklīna sintēze asinsvadu endotēlija šūnās. Tomēr, izvēloties atbilstošas devas un dozēšanas režīmu, ir iespējams panākt acetilsalicilskābes preferenciālu ietekmi uz tromboksāna A2 sintēzi. Tas ir saistīts ar ievērojamām atšķirībām starp trombocītiem un endotēlija šūnām.
Trombocīti - nenukleārās šūnas - nesatur proteīnu resintēzes sistēmu, un tāpēc tās nespēj sintezēt ciklooksigenāzi. Tāpēc ar neatgriezenisku ciklooksigenāzes inhibīciju tromboksāna A2 sintēzes pārkāpums saglabājas visā trombocītu dzīves laikā - 7-10 dienas. Taču jaunu trombocītu veidošanās dēļ acetilsalicilskābes prettrombocītu iedarbība saglabājas īsāku laiku, un, lai panāktu stabilu zāļu iedarbību, to ieteicams izrakstīt vienu reizi dienā.
Endotēlija šūnās notiek ciklooksigenāzes resintēze, kā rezultātā tās aktivitāte tiek atjaunota dažu stundu laikā pēc neatgriezeniskas acetilsalicilskābes inhibīcijas. Tādēļ, izrakstot zāles vienu reizi dienā, nav būtiskas prostaciklīna sintēzes samazināšanās.
Turklāt, acetilsalicilskābe apmēram 30% iziet pirmā loka metabolismu aknās, kā rezultātā to koncentrācija sistēmiskajā cirkulācijā ir zemāka nekā portāla asinīs. Rezultātā acetilsalicilskābe iedarbojas lielākā koncentrācijā uz trombocītiem, kas cirkulē portāla cirkulācijā, nekā uz sistēmisko asinsvadu endotēlija šūnām. Tāpēc, lai nomāktu tromboksāna sintēzi trombocītos, ir nepieciešamas mazākas acetilsalicilskābes devas nekā prostaciklīna sintēzes nomākšanai endotēlija šūnās. Palielinoties acetilsalicilskābes devai, tās inhibējošā iedarbība uz prostaciklīna sintēzi kļūst izteiktāka, kas var izraisīt zāļu prettrombocītu iedarbības samazināšanos. Saistībā ar šīm īpašībām acetilsalicilskābi kā prettrombocītu līdzekli ieteicams ordinēt nelielās devās (parasti 100 mg) 1 reizi dienā.
Kā prettrombocītu līdzekli acetilsalicilskābi lieto, lai novērstu miokarda infarktu ar nestabilu stenokardiju, išēmiska insulta un perifēro asinsvadu trombozes profilaksei ar koronāro artēriju šuntēšanu un koronāro angioplastiku. Acetilsalicilskābi ordinē iekšķīgi 75-325 mg 1 reizi dienā ilgu laiku. Šobrīd ārstu rīcībā ir trombozes profilaksei paredzēti acetilsalicilskābes preparāti, kas satur 50-325 mg aktīvās vielas - Aspirin cardio, Buferin, Novandol, Thrombo ACC u.c.

Galvenās acetilsalicilskābes blakusparādības ir saistītas ar ciklooksigenāzes inhibīciju. Tajā pašā laikā tiek traucēta prostaglandīnu E2 un 12 (prostaciklīna) veidošanās, kam ir gastroprotektīvs efekts. Tā rezultātā, pat īslaicīgi lietojot, acetilsalicilskābe var izraisīt kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas epitēlija bojājumus (ulcerogēna iedarbība). Lietojot acetilsalicilskābi, iespējama kuņģa-zarnu trakta asiņošana un citas hemorāģiskas komplikācijas. Selektīva ciklooksigenāzes inhibīcija noved pie lipoksigenāzes ceļa aktivizēšanas arahidonskābes pārvēršanai un leikotriēnu veidošanās ar bronhokonstriktora īpašībām. Pacientiem ar bronhiālo astmu acetilsalicilskābe var izraisīt lēkmes sākšanos ("aspirīna astma"). Iespējamas alerģiskas reakcijas.
Indobufēns (Ibustrin) samazina tromboksāna A2 sintēzi, jo vienlaikus tiek inhibēta ciklooksigenāze un tromboksāna sintetāzes. Atšķirībā no acetilsalicilskābes, indobufēns izraisa atgriezenisku ciklooksigenāzes inhibīciju. Lietojot šīs zāles, relatīvi palielinās prostaciklīna daudzums (palielinās prostaciklīna/tromboksāna A2 attiecība). Indobufēns kavē trombocītu adhēziju un agregāciju. Lietošanas indikācijas un blakusparādības ir tādas pašas kā acetilsalicilskābei.
Vēl viens veids, kā samazināt trombocītu agregāciju, ir stimulēt prostaciklīna receptorus. Šim nolūkam tiek izmantots prostaciklīns Epoprostenols. Prostaciklīna darbība ir pretēja tromboksāna A2 iedarbībai ne tikai uz trombocītiem, bet arī uz asinsvadu tonusu. Tas izraisa vazodilatāciju un asinsspiediena pazemināšanos. Šo prostatasciklīna iedarbību izmanto plaušu hipertensijas gadījumā. Tā kā prostaciklīns tiek ātri iznīcināts asinīs (t1/2 apmēram 2 minūtes) un tāpēc tas nav ilgi, zāles ievada infūzijas veidā. Īsās darbības dēļ epoprostenols netika atrasts plašs pielietojums kā prettrombocītu līdzeklis. Iespējama epoprostenola prettrombocītu iedarbības izmantošanas joma ir trombocītu agregācijas novēršana ekstrakorporālā cirkulācijā.

CI
Tiklopidīns
Tiklopidīns (Tiklid) - tienopiridīna atvasinājums, inhibē trombocītu agregāciju, ko izraisa ADP. Tiklopidīna prettrombocītu iedarbība ir saistīta ar aktīva metabolīta veidošanos, kas neatgriezeniski un selektīvi izjauc ADP mijiedarbību ar trombocītu membrānas receptoriem. Tas noved pie ADP stimulējošās iedarbības uz trombocītiem likvidēšanas un citoplazmas Ca2 + koncentrācijas samazināšanās tajos (sk. 27.2. att.). Rezultātā glikoproteīnu Hb/Na konformācija trombocītu membrānā nemainās un tiek traucēta to saistīšanās ar fibrinogēnu.
Maksimālais efekts, nepārtraukti lietojot tiklopidīnu, tiek sasniegts pēc 3-7 dienām (laiks, kas nepieciešams aktīvā metabolīta darbībai), un pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas tiek saglabāts viss trombocītu dzīves periods (7-10 dienas). Tiklopidīnu ordinē nestabilas stenokardijas gadījumā, miokarda infarkta un išēmiska insulta profilaksei, trombozes profilaksei

koronāro artēriju šuntēšana, angioplastija, perifēro artēriju ateroskleroze. Zāles ir efektīvas, lietojot iekšķīgi, parakstītas 2 reizes dienā ēdienreizes laikā.
Tiklopidīna lietošanu ierobežo tā blakusparādības. Var būt apetītes samazināšanās, slikta dūša, vemšana, caureja (20%), sāpes vēderā, izsitumi uz ādas (11-14%). Asins plazmā palielinās aterogēno lipoproteīnu līmenis. Asiņošana ir bieži sastopama komplikācija, lietojot prettrombocītu līdzekļus. Bīstama komplikācija ir neitropēnija, kas saskaņā ar dažādiem avotiem rodas 1-2,4% pacientu, kuri pirmajos trīs ārstēšanas mēnešos saņēma tiklopidīnu. Iespējama trombocitopēnija, agranulocitoze, ļoti reti - aplastiskā anēmija. Šajā sakarā, lietojot tiklopidīnu, ir nepieciešama sistemātiska asins kontrole.
Klopidogrels (Plavike) pēc ķīmiskās struktūras, galvenās iedarbības un darbības mehānisma ir līdzīgs tiklopidīnam. Tāpat kā tiklopidīns, tas ir priekšzāles un tiek metabolizēts aknās, veidojot aktīvu metabolītu. Ievērojama trombocītu agregācijas inhibīcija tiek novērota no otrās ārstēšanas dienas, maksimālais efekts tiek sasniegts pēc 4-7 dienām. Pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas tā iedarbība saglabājas 7-10 dienas. Klopidogrels pēc aktivitātes ir pārāks par tiklopidīnu – lietojot 75 mg dienas devu, tas izraisa tādu pašu trombocītu agregācijas samazināšanos un asiņošanas laika pagarināšanos kā tiklopidīns 500 mg dienas devā. Klopidogrelu lieto galvenokārt tādām pašām indikācijām kā tiklopidīnu un acetilsalicilskābi, iekšķīgi 1 reizi dienā neatkarīgi no ēdienreizes. Salīdzinot ar tiklopidīnu, klopidogrela blakusparādības ir mazāk izteiktas (caureja - 4,5%, izsitumi - 6%). Klopidogrela lietošana ir saistīta ar mazāku tādas nopietnas komplikācijas kā neitropēnijas risku (0,1%).
Dipiridamols (Kurantil, Persanthin) pirmo reizi tika ierosināts kā koronāro asinsvadu paplašinātājs. Vēlāk tika atklāta tā spēja inhibēt trombocītu agregāciju. Pašlaik dipiridamolu galvenokārt izmanto kā prettrombocītu līdzekli trombozes profilaksei. Antitrombocītu darbība

dipiridamols ir saistīts ar cAMP līmeņa paaugstināšanos trombocītos, kā rezultātā samazinās citoplazmas Ca2 + koncentrācija tajos. Tas notiek vairāku iemeslu dēļ. Jo īpaši dipiridamols inhibē fosfodiesterāzi, kas inaktivē cAMP. Turklāt dipiridamols kavē endotēlija šūnu un eritrocītu adenozīna uzņemšanu un tā metabolismu (inhibē enzīmu adenozīna deamināzi) un tādējādi paaugstina adenozīna līmeni asinīs (27.4. att.). Adenozīns stimulē trombocītu A2 receptorus un palielina ar šiem receptoriem saistītās adenilātciklāzes aktivitāti, kā rezultātā palielinās cAMP veidošanās trombocītos un samazinās citoplazmas aktivitātes līmenis.
Eritrocītu trombocīti

Rīsi. 27.4. Dipiridamola prettrombocītu darbības mehānisms.
EK - endotēlija šūna; A2-P - adenozīna A2 receptors; PDE - cAMP fosfodiesterāze; AC - adenilāta ciklāze; GP llb/llla - llb/llla glikoproteīni.

ķīmiskais Ca2+. Dipiridamols arī palielina cAMP līmeni asinsvadu gludās muskulatūras šūnās, izraisot asinsvadu relaksāciju.
Dipiridamolu lieto miokarda infarkta un išēmiska insulta profilaksei, kā arī perifēro artēriju slimību ārstēšanai. Piešķirt iekšā 3-4 reizes dienā 1 stundu pirms ēšanas. Lietojot dipiridamolu, tas ir iespējams galvassāpes, reibonis, arteriāla hipotensija, dispepsija, izsitumi uz ādas. Asiņošanas risks ir mazāks nekā lietojot acetilsalicilskābi. Dipiridamols ir kontrindicēts stenokardijas gadījumā (iespējams "zagšanas sindroms").
Pentoksifilīns (Agapurin, Trental), tāpat kā dipiridamols, inhibē fosfodiesterāzi un paaugstina cAMP līmeni. Tā rezultātā trombocītos samazinās citoplazmas Ca2+ līmenis. Tas noved pie trombocītu agregācijas samazināšanās. Pentoksifilīnam piemīt arī citas īpašības – tas palielina eritrocītu deformējamību, samazina asins viskozitāti, iedarbojas vazodilatējošs un tādējādi uzlabo mikrocirkulāciju.
Pentoksifilīnu lieto smadzeņu asinsrites traucējumu, dažādas izcelsmes perifērās asinsrites traucējumu, acu asinsvadu patoloģiju gadījumos (sk. 23. nodaļu). Kā blakusparādības tiek atzīmēta dispepsija, reibonis, sejas apsārtums. Iespējama arteriālā spiediena pazemināšanās, tahikardija, alerģiskas reakcijas, asiņošana. Tāpat kā dipiridamols, tas var izraisīt stenokardijas lēkmes.
Salīdzinoši nesen parādījās principiāli jauna prettrombocītu līdzekļu grupa, kas tieši mijiedarbojas ar trombocītu membrānu glikoproteīniem IIb/PIA, izjaucot to saistīšanos ar fibrinogēnu.
Pirmā narkotika no šīs grupas abciksimabs (ReoPro) ir “himēra” peles/cilvēka monoklonāla antiviela (Fab fragments peles antivielām pret IIb/PIA glikoproteīniem, kas savienotas ar cilvēka imūnglobulīna Fc fragmentu). Abciksimabs nekonkurējoši kavē fibrinogēna saistīšanos ar IIb/IIa glikoproteīniem trombocītu membrānā un tādējādi izjauc to agregāciju (sk. 27.3. att.). Trombocītu agregācija tiek normalizēta 48 stundas pēc vienas injekcijas. Zāles ievada intravenozi (infūzijas veidā), lai novērstu trombozi koronāro artēriju angioplastijā, dažos gadījumos ar nestabilu stenokardiju, lai novērstu sirdslēkmi. Lietojot zāles, var rasties asiņošana, tai skaitā iekšēja (kuņģa-zarnu trakta, intrakraniāla, urīnceļu), slikta dūša, vemšana, hipotensija, bradikardija, alerģiskas reakcijas līdz anafilaktiskajam šokam, trombocitopēnija.
Meklējot zāles ar vienādu darbības mehānismu, bet ar mazāk izteiktām alergēnām īpašībām, tika radīti IIb/IPa glikoproteīnu sintētiskie blokatori. Uz barborīna bāzes (peptīds, kas izolēts no pigmeja klaburčūskas indes) tika iegūts medikaments eptifibatīds (Integrilin), kas konkurētspējīgi izspiež fibrinogēnu no saistīšanās ar receptoriem un tādējādi izjauc trombocītu agregāciju. Zāles ievada intravenozi infūzijas veidā; antitrombocītu iedarbība rodas 5 minūšu laikā un izzūd 4-6 stundas pēc infūzijas pārtraukšanas. Zāles ir ieteicamas miokarda infarkta profilaksei, ar nestabilu stenokardiju, ar perkutānu koronāro angioplastiku. Bīstama komplikācija, lietojot eptifibatīdu a, ir asiņošana, iespējama trombocitopēnija.
Tirofibāns (Agrastat) ir Hb/Na glikoproteīnu ne-peptīdu blokators. Tāpat kā eptifibatīds, tirofibāns konkurētspējīgi bloķē glikoproteīna Hb/Na receptorus. Zāles ievada intravenozi (infūzijas veidā). Iedarbības sākuma ātrums, darbības ilgums un lietošanas indikācijas ir tādas pašas kā eptifibatīdam. Blakus efekti- asiņošana, trombocitopēnija.
Lai paplašinātu šīs zāļu grupas lietošanas iespējas, tika izveidoti glikoproteīnu IIb/IIIa blokatori, kas ir efektīvi, ja tos lieto iekšķīgi - ksemilofibāns, sibrafibāns u.c. Sibrafibāns ir priekšzāles un tiek pārveidots par aktīvo vielu divu enzīmu reakciju rezultātā. . Pašlaik šīm zālēm tiek veikti klīniskie pētījumi.

Hemostāzes sistēma organismā veic šādas galvenās funkcijas:

Uztur asinis traukos šķidrā stāvoklī, kas nepieciešams normālai orgānu un audu asins piegādei;

Nodrošina asiņošanas apturēšanu, ja tiek bojāta asinsvadu sieniņa.

Apturiet asiņošanu (hemostāze - no grieķu valodas hemo- asinis, stāze- stop) tiek panākts, piedaloties vairākiem mehānismiem. Pēc asinsvadu sienas bojājumiem rodas asinsvadu spazmas. Šī tūlītējā reakcija uz traumu var apturēt asiņošanu, tikai nedaudz sabojājot mazos traukus. Būtībā asiņošanas apturēšana tiek panākta asins recekļu veidošanās dēļ, kas novērš asins zudumu, aizverot traumas vietu. Šāda lokāla asins recekļu (hemostatisku aizbāžņu) veidošanās asinsvadu bojājumu gadījumā ir aizsargreakcija.

Tomēr noteiktos apstākļos asinsvadu iekšpusē veidojas asins recekļi, kas aizver to lūmenu un novērš normālu asins plūsmu. Intravaskulāra tromba veidošanās var notikt ar patoloģiskām izmaiņām asinsvadu endotēlijā, ieskaitot tā bojājumus, kas saistīti ar aterosklerozi, paaugstinātu asinsspiedienu vai citiem faktoriem. Asins recekļu veidošanās cēlonis var būt arī patoloģiskas izmaiņas asins plūsmā (piemēram, tās ātruma samazināšanās) vai noteiktu olbaltumvielu, kas novērš asins recekļu veidošanos, nepietiekamība.

Trombu veidošanās notiek, piedaloties diviem galvenajiem procesiem: trombocītu agregācijai un asins koagulācijai (hemokoagulācijai).

Trombocītu agregācija - tas ir trombocītu savienojums dažāda lieluma un blīvuma konglomerātos (agregātos). Šis process tiek uzsākts, ja tiek bojāta asinsvadu siena. Bojājuma vietā trombocīti vispirms saistās ar fon Vilebranda faktoru un subendotēlija slāņa kolagēnu (rodas trombocītu adhēzija). Mijiedarbība ar kolagēnu izraisa trombocītu aktivāciju (27.-1. att.). Tajā pašā laikā trombocīti paši kļūst par vielu avotiem, kas stimulē agregāciju, piemēram, tromboksāns A 2, ADP,

serotonīns. Trombīns, kas veidojas lokāli asins recēšanas laikā, arī izraisa trombocītu agregāciju. Turklāt agregācijas induktori ir kateholamīni, trombocītu aktivējošais faktors un dažas citas endogēnas vielas.

Trombocītu agregāciju kavē prostaciklīns un endotēlija relaksējošais faktors, ko ražo asinsvadu endotēlija šūnas un izdalās asinsritē. Kad endotēlija šūnas tiek bojātas, šo vielu sintēze samazinās, un uz šāda fona dominē vielu darbība, kas stimulē agregāciju. Rezultātā trombocīti tiek apvienoti agregātos, no kuriem veidojas trombocītu trombs.

Trombocītu trombs kļūst izturīgāks, pateicoties fibrīna pavedieniem, kas veidojas procesā. asins sarecēšana. Galvenie šī procesa dalībnieki ir asins plazmas olbaltumvielas, ko sauc par asinsreces faktoriem.

Plazmas koagulācijas faktori tiek sintezēti aknās un cirkulē asinīs neaktīvā formā. Kad asinsvadu siena ir bojāta, VII faktors tiek ātri aktivizēts, piedaloties audu faktors- transmembrānas proteīns, ko sintezē dažādas šūnas (tostarp aktivētās endotēlija šūnas) un parasti nesaskaras ar asinīm. Audu faktora ekspresija uz šūnas virsmas endotēlija bojājuma laikā būtiski paātrina VII faktora aktivāciju (tā pārvēršanos par VIIa faktoru) Ca 2+ jonu klātbūtnē. VIIa faktora iedarbībā (kombinācijā ar audu faktoru) notiek citu asinsreces faktoru (IX un X) secīga aktivācija sarežģītā autokatalītiskā sistēmā, ko sauc par asins koagulācijas kaskādi. Rezultātā Xa faktora iedarbībā veidojas trombīns (Ha faktors), kas asinīs cirkulējošo šķīstošo proteīnu fibrinogēnu (I faktors) pārvērš nešķīstošā fibrīnā (27.-5. att.). Fibrīns polimerizējas un, aizpildot atstarpi starp trombocītiem, nostiprina trombocītu recekli. Fibrīna pavedieni iekļūst trombā, veidojot tīklu, kas aizkavē sarkano asins šūnu cirkulāciju asinīs. Izveidojas sarkans trombs.

Asins recēšanu novērš vielas, kas ir dabiski aktīvo asinsreces faktoru inhibitori.

X faktora aktivāciju ar VIIa faktoru novērš audu faktora ceļa inhibitors, sintezē endotēlija

šūnas. Trombīna un dažu citu aktīvo koagulācijas faktoru (Xa, IXa, XIa, XIIa) inhibitors ir antitrombīns III- proteīns, kas cirkulē asins plazmā, kas darbojas kombinācijā ar heparīnu vai heparīnam līdzīgām vielām (kas atrodas uz neskartu endotēlija šūnu virsmas). Šīs vielas ievērojami paātrina asins koagulācijas faktoru inaktivāciju antitrombīna III ietekmē.

VIIIa un Va faktoru inhibitors, kas nepieciešams trombīna veidošanai aktivētais proteīns C.Šis proteīns tiek sintezēts aknās, piedaloties K vitamīnam, cirkulē asinīs neaktīvā formā un tiek aktivizēts trombīna ietekmē uz neskartu endotēlija šūnu virsmu. Proteīna C aktivāciju palielina pārmērīga trombīna veidošanās. Ar lokālu trombu veidošanos asinsvadu sieniņu bojājuma vietā iepriekš minētie inhibitori palīdz uzturēt asinis šķidrā stāvoklī, novēršot trombu augšanu trauka iekšpusē.

Trombocītu agregācija un asins recēšana ir savstarpēji saistītas. Viena vai otra procesa pārsvars trombozes mehānismā ir atkarīgs no trauka kalibra un asinsrites ātruma. Trombocītu agregācija ir svarīgāka trombu veidošanai pie liela asins plūsmas ātruma, t.i. artērijās. Vēnu asinsvados, kur asins plūsmas ātrums ir mazs, dominē asins koagulācijas process.

Turpmākais tromba liktenis ir atkarīgs no fibrinolītiskās sistēmas aktivitātes. Ja šī sistēma darbojas normāli, notiek pakāpeniska fibrīna izšķīšana (fibrinolīze), piedaloties enzīmam plazmīnam, kas veidojas no neaktīva prekursora (plazminogēna) aktivatoru ietekmē. Plazmīna darbību novērš antiplazmīnu cirkulācija asinīs. Plazminogēna aktivatorus neitralizē specifiski inhibitori.

Trombocītu agregācijas un asins koagulācijas procesu pārkāpumi un / vai palielināta fibrinolītiskās sistēmas aktivitāte var izraisīt asiņošanu, un pārmērīga šo procesu aktivizēšana vai fibrinolīzes kavēšana - intravaskulāru trombu (trombozes) rašanās. Arteriālo asinsvadu trombozes rezultātā samazinās asins plūsma audos un attīstās to išēmija. Išēmija izraisa šūnu nāvi (nekrozi). Tromboze var izraisīt tādas smagas komplikācijas kā miokarda infarkts (koronāro artēriju tromboze), išēmisks insults (smadzeņu asinsvadu tromboze) utt. Vēnu tromboze var būt plaušu embolijas cēlonis.

Lai novērstu trombozi, tiek izmantotas vielas, kas kavē trombocītu agregāciju un asins recēšanu, tādējādi novēršot trombu veidošanos. Trombozes gadījumā tiek izmantotas arī vielas, kas izraisa asins recekļu līzi - trombolītiskos (fibrinolītiskos) līdzekļus.

Lai apturētu asiņošanu, tiek izmantotas zāles, kas palielina asins recēšanu, un zāles, kas inhibē fibrinolīzi. Noteiktu līdzekļu izvēle ir atkarīga no asiņošanas cēloņa.

Praktiska nozīme ir sekojošām zāļu grupām, kas ietekmē trombu veidošanos.

Līdzekļi, kas samazina trombocītu agregāciju(antitrombocītu līdzekļi).

Zāles, kas ietekmē asins recēšanu.

Zāles, kas samazina asins recēšanu (antikoagulanti).

Zāles, kas palielina asins recēšanu (hemostatiskie līdzekļi).

Līdzekļi, kas ietekmē fibrinolīzi.

Fibrinolītiskie (trombolītiskie) līdzekļi.

Antifibrinolītiskie līdzekļi (fibrinolīzes inhibitori).

27.1. ZĀLES, KAS SAMAZINA TROMBĪTU AGREGĀCIJU (ANTIAGREGGANTS)

Trombocīti ir mazas diska formas asins šūnas, kas veidojas kā kaulu smadzeņu megakariocītu fragmenti. Trombocīti cirkulē asinīs 6-12 dienas, un pēc tam tos uztver audu makrofāgi.

Asinsvadu endotēlijs ietekmē trombocītu funkcionālo aktivitāti. Endotēlija šūnas izdalās asinsritē prostaciklīnu (prostaglandīnu I 2) un endotēlija relaksācijas faktoru, kas identificēts ar slāpekļa oksīdu – NO. Šīs vielas novērš trombocītu agregāciju. Turklāt endotēlija šūnas izdala vielas, kas samazina asins recēšanu un veicina trombu sabrukšanu. Tas viss nodrošina neskarta asinsvadu endotēlija antitrombogēnas īpašības.

Asinsvadu endotēlija bojājuma gadījumā, ko var izraisīt dažādi faktori (mehāniskas traumas, infekcijas, aterosklerotiskas izmaiņas asinsvadu sieniņā, paaugstināts asinsspiediens u.c.), endotēlija antitrombogēnās īpašības samazinās, kas rada apstākļus. trombu veidošanās. Prostaciklīna un endotēlija relaksējošā faktora sintēze ir traucēta, un tas atvieglo kontaktu

trombocīti ar bojātu endotēlija virsmu. Trombocīti uzkrājas traumas vietā un mijiedarbojas ar asinsvadu subendotēliju: tieši vai ar fon Vilebranda faktoru (to izdala aktivēti trombocīti un endotēlija šūnas), tie saistās ar kolagēnu un citiem subendotēlija proteīniem, piedaloties specifiskiem glikoproteīniem, kas lokalizēti asinsvados. trombocītu membrāna. Villebranda faktors saistās ar glikoproteīnu Ib, bet kolagēns – ar trombocītu membrānas glikoproteīnu Ia (sk. 27.-1. att.). Kolagēna (kā arī trombīna, kas lokāli nelielos daudzumos veidojas jau trombu veidošanās sākumposmā) ietekme uz trombocītiem izraisa to stāvokļa maiņu – aktivāciju. Trombocīti maina savu formu (no diskveida tie kļūst saplacināti ar daudziem procesiem - pseidopodijām) un pārklāj bojāto kuģa virsmu.

Aktivizējot, trombocīti izdala dažādas bioloģiski aktīvas vielas, kas ir granulās neaktivētos trombocītos (α-granulas, blīvas granulas). Blīvās granulas ir tādu vielu krātuve, kas stimulē trombocītu agregāciju: ADP un serotonīnu. Šo vielu izdalīšanās no trombocītu granulām notiek Ca 2+ intracelulārās koncentrācijas palielināšanās rezultātā kolagēna, trombīna un citu agregācijas induktoru, tostarp paša ADP, ietekmē uz trombocītiem. Asinsritē nonākušais ADP stimulē specifiskus (purinerģiskos) receptorus, kas lokalizēti trombocītu membrānā. Caur receptoriem, kas saistīti ar G-olbaltumvielām (P2Y 12 -purinerģiskiem receptoriem), ADP izraisa adenilātciklāzes inhibīciju un cAMP līmeņa pazemināšanos, kas izraisa Ca 2 līmeņa paaugstināšanos trombocītu citoplazmā (27.-2. att.).

Turklāt, kad tiek aktivizēti trombocīti, palielinās trombocītu membrānu fosfolipāzes A 2 aktivitāte, kas ir enzīms, kas iesaistīts arahidonskābes veidošanā no membrānas fosfolipīdiem. Arahidonskābes trombocītos ciklooksigenāzes ietekmē vispirms tiek sintezēti cikliskie endoperoksīdi (prostaglandīni G 2 / H 2) un no tiem, piedaloties tromboksansīnam.

veidojas tetāze, tromboksāns A 2 - aktīvs trombocītu agregācijas stimulators un vazokonstriktors. Pēc nonākšanas asinsritē tromboksāns A2 stimulē tromboksāna receptorus uz trombocītu membrānām. Rezultātā caur C q -olbaltumvielas aktivizē fosfolipāzi C un palielina veidošanos

Rīsi.27-1. Trombocītu adhēzija un agregācija, bojājot asinsvadu sieniņu: EK - endotēlija šūna; PV - fon Vilebranda faktors; TxA 2 - tromboksāns A 2; PGI 2 - prostatciklīns; NĒ - endotēlija relaksējošais faktors; GP - glikoproteīni; GP llb/llla — llb/llla glikoproteīni (no: Katzung B.G. Bazic and Clinical Pharmacology — NY, 2001, ar grozījumiem)

inozitola-1,4,5-trifosfāts, kas veicina Ca 2+ izdalīšanos no trombocītu intracelulārās depo (kalcija depo lomu trombocītos veic blīvu kanāliņu sistēma). Tas izraisa Ca 2+ citoplazmas koncentrācijas palielināšanos (27.-2. att.). Tromboksāns A 2 izraisa Ca 2+ koncentrācijas palielināšanos asinsvadu gludās muskulatūras šūnās, kas izraisa vazokonstrikciju.

Rīsi. 27-2. Prettrombocītu līdzekļu (acetilsalicilskābe, tiklopidīns un epoprostenols) darbības mehānismi: EK - endotēlija šūna; PL - šūnu membrānu fosfolipīdi; AA - arhidonskābe; PLA 2 - fosfolipāze A 2; COX - ciklooksigenāze; TS - tromboksāna sintetāze; PS - prostaciklīna sintetāze; PGG 2 /H 2 - cikliskie endoperoksīdi; TxA 2 - tromboksāns A 2; PGI 2 - prostatciklīns; AC - adenilāta ciklāze; FLS - fosfolipāze C; IP 3 - inozīts-1, 4, 5-trifosfāts

Tādējādi ADP un tromboksāns A 2 paaugstina Ca 2+ līmeni trombocītu citoplazmā. Citoplazmas Ca 2+ izraisa izmaiņas glikoproteīnu IIb / IIIa konformācijā trombocītu membrānā, kā rezultātā tie iegūst spēju saistīt fibrinogēnu. Vienai fibrinogēna molekulai ir divas glikoproteīnu IIb/IIIa saistīšanās vietas, un tādējādi tā var apvienot divus trombocītus (27.-3. att.). Daudzu trombocītu saistība ar fibrinogēna tiltiem izraisa trombocītu agregātu veidošanos.

Pretēji trombocītu agregāciju ietekmē prostaciklīns (prostaglandīns I 2). Tāpat kā tromboksāns, prostatciklīns

veidojas no cikliskajiem endoperoksīdiem, bet cita enzīma – prostaciklīna sintetāzes – iedarbībā. Prostaciklīnu sintezē endotēlija šūnas un izdala asinsritē, kur tas stimulē prostaciklīna receptorus trombocītu membrānā un ir saistīts ar tiem caur Gs proteīna adenilāta ciklāzi. Tā rezultātā palielinās cAMP līmenis trombocītos un samazinās citoplazmas Ca 2+ koncentrācija (sk. 27-2. att.). Tas novērš IIb/IIIa glikoproteīnu konformācijas izmaiņas un tie zaudē spēju saistīt fibrinogēnu. Tādējādi prostaciklīns novērš trombocītu agregāciju. Prostaciklīna ietekmē samazinās Ca 2+ koncentrācija asinsvadu gludās muskulatūras šūnās, kas izraisa vazodilatāciju.

Mēs varam atšķirt šādu galveno notikumu secību, kas izraisa trombocītu agregāciju (sk. 27-1. shēmu).

Patlaban klīniskajā praksē izmantoto prettrombocītu līdzekļu galvenais darbības virziens ir saistīts ar tromboksāna A 2 un ADP darbības likvidēšanu, kā arī ar trombocītu membrānu glikoproteīnu IIb / IIIa bloķēšanu. Tiek izmantotas arī cita darbības mehānisma vielas, kas palielina cAMP koncentrāciju trombocītos un līdz ar to samazina Ca 2+ koncentrāciju tajos.

Ir šādas līdzekļu grupas, kas samazina trombocītu agregāciju.

Līdzekļi, kas inhibē tromboksāna A sintēzi 2 . - Ciklooksigenāzes inhibitori:

acetilsalicilskābe.

Shēma 27.1. Trombocītu agregācijas mehānisms

Ciklooksigenāzes un tromboksāna sintetāzes inhibitori: indobufēns.

Zāles, kas stimulē prostatasciklīna receptorus:

epoprostenols**.

Līdzekļi, kas novērš ADP iedarbību uz trombocītiem:

tiklopidīns; klopidogrels.

Līdzekļi, kas inhibē trombocītu fosfodiesterāzi:

dipiridamols

Līdzekļi, kas bloķē trombocītu membrānu glikoproteīnus IIb/IIIa.

Monoklonālās antivielas: abciksimabs.

Sintētiskie glikoproteīna IIb/IIIa blokatori: eptifibatīds; tirofibāns.

Līdzekļi, kas inhibē tromboksāna A sintēzi 2

Acetilsalicilskābe (aspirīns*) ir labi zināms pretiekaisuma, pretsāpju un pretdrudža līdzeklis. Pašlaik to plaši izmanto kā prettrombocītu līdzekli. Acetilsalicilskābes prettrombocītu iedarbība ir saistīta ar tās inhibējošo iedarbību uz tromboksāna A 2 sintēzi trombocītos.

Acetilsalicilskābe neatgriezeniski inhibē ciklooksigenāzi (izraisa neatgriezenisku enzīma acetilāciju) un tādējādi izjauc ciklisko endoperoksīdu, tromboksāna A 2 prekursoru un prostaglandīnu veidošanos no arahidonskābes. Tāpēc acetilsalicilskābes iedarbībā samazinās ne tikai tromboksāna A 2 sintēze trombocītos, bet arī prostaciklīna sintēze asinsvadu endotēlija šūnās (sk. 27.-2. att.). Tomēr, izvēloties atbilstošas devas un režīmu, ir iespējams panākt acetilsalicilskābes preferenciālu ietekmi uz tromboksāna A 2 sintēzi. Tas ir saistīts ar ievērojamām atšķirībām starp trombocītiem un endotēlija šūnām.

Trombocīti - nenukleārās šūnas - nesatur proteīnu resintēzes sistēmu, un tāpēc tās nespēj sintezēt ciklooksigenāzi. Tādēļ šī enzīma neatgriezeniskas inhibīcijas gadījumā tiek traucēta tromboksāna A 2 sintēze visā trombocītu dzīves laikā; 7-10 dienu laikā. Jaunu trombocītu veidošanās dēļ acetilsalicilskābes prettrombocītu iedarbība ilgst īsāku laiku, un tāpēc, lai panāktu stabilu zāļu iedarbību (t.i., stabilu tromboksāna līmeņa pazemināšanos), ieteicams parakstīt zāles. to 1 reizi dienā.

Asinsvadu endotēlija šūnās notiek ciklooksigenāzes resintēze, un šī enzīma aktivitāte tiek atjaunota dažu stundu laikā pēc acetilsalicilskābes lietošanas. Tādēļ, izrakstot zāles vienu reizi dienā, ievērojama prostaciklīna sintēzes samazināšanās nenotiek.

Turklāt aptuveni 30% acetilsalicilskābes pirmā loka metabolismu veic aknās, tāpēc tās koncentrācija sistēmiskajā cirkulācijā ir zemāka nekā portāla asinīs. Rezultātā acetilsalicilskābe iedarbojas lielākā koncentrācijā uz trombocītiem, kas cirkulē portāla cirkulācijā, nekā uz sistēmisko asinsvadu endotēlija šūnām. Tāpēc, lai nomāktu tromboksāna A 2 sintēzi trombocītos, ir nepieciešamas mazākas acetilsalicilskābes devas nekā prostaciklīna sintēzes nomākšanai endotēlija šūnās.

Šo iemeslu dēļ, palielinoties acetilsalicilskābes devai un ievadīšanas biežumam, tās inhibējošā iedarbība uz prostaciklīna sintēzi kļūst izteiktāka, kas var izraisīt prettrombocītu iedarbības samazināšanos. Saistībā ar šīm īpašībām acetilsalicilskābi kā prettrombocītu līdzekli ieteicams ordinēt nelielās devās (vidēji 100 mg) 1 reizi dienā.

Kā prettrombocītu līdzekli acetilsalicilskābi lieto nestabilas stenokardijas gadījumā, miokarda infarkta, išēmiska insulta un perifēro asinsvadu trombozes profilaksei, lai novērstu asins recekļu veidošanos koronāro artēriju šuntēšanas un koronārās angioplastikas laikā. Acetilsalicilskābi ordinē iekšķīgi 75-160 mg devās (saskaņā ar dažām indikācijām - devu diapazonā no 50 līdz 325 mg) 1 reizi dienā ilgu laiku. Šobrīd ārstu rīcībā ir trombozes profilaksei paredzēti acetilsalicilskābes preparāti, kas satur 50-325 mg aktīvās vielas, tai skaitā zarnās šķīstošās tabletes - Acecardol *, Aspicor *, Cardiopyrin *, Aspirin cardio *, Novandol *, Thrombo ACC * un citi.Acetilsalicilskābes prettrombocītu iedarbība rodas ātri (20-30 minūšu laikā). Zarnu šķīstošās zāļu formas sāk darboties lēnāk, taču, ilgstoši lietojot, to efektivitāte ir praktiski tāda pati kā parastajām tabletēm. Lai panāktu ātrāku efektu, acetilsalicilskābes tabletes jāsakošļā.

Galvenās acetilsalicilskābes blakusparādības ir saistītas ar ciklooksigenāzes inhibīciju. Tas izjauc prostaglandīnu E 2 un I 2 veidošanos, kam ir antisekretāra un gastroprotektīva iedarbība (samazina sālsskābes sekrēciju kuņģa parietālajās šūnās, palielina gļotu un bikarbonātu sekrēciju). Tā rezultātā, pat īslaicīgi lietojot, acetilsalicilskābe var izraisīt kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas epitēlija bojājumus (ulcerogēna iedarbība). Lietojot, ietekme uz kuņģa gļotādu ir mazāk izteikta zāļu formas ar zarnās šķīstošu pārklājumu. Lietojot acetilsalicilskābi, iespējama kuņģa-zarnu trakta asiņošana un citas hemorāģiskas komplikācijas. Šādu komplikāciju risks ir mazāks, ieceļot acetilsalicilskābi devā 100 mg / dienā vai mazāk. Selektīva COX inhibīcija noved pie lipoksigenāzes ceļa aktivizēšanas arahidonskābes pārvēršanai un leikotriēnu veidošanās ar bronhokonstriktora īpašībām. Pacientiem ar bronhiālo astmu acetilsalicilskābe var izraisīt lēkmes sākšanos ("aspirīna astma"). Iespējamas alerģiskas reakcijas.

Lai samazinātu acetilsalicilskābes čūlaino iedarbību, tika ierosināts kombinēts preparāts Cardiomagnyl *, kas satur magnija hidroksīdu. Magnija hidroksīds neitralizē sālsskābi kuņģī (antacīda iedarbība), samazinot tās kaitīgo ietekmi uz gļotādu. Zāles lieto tādām pašām indikācijām kā acetilsalicilskābi, tostarp išēmiska insulta sekundārai profilaksei.

Indobufēns (ibustrīns *) samazina tromboksāna A 2 sintēzi, vienlaikus inhibējot ciklooksigenāzi un tromboksāna sintetāzi. Atšķirībā no acetilsalicilskābes, indobufēns izraisa atgriezenisku ciklooksigenāzes inhibīciju. Lietojot šīs zāles, relatīvi palielinās prostaciklīna daudzums (palielinās prostaciklīna / tromboksāna A 2 attiecība). Indobufēns kavē trombocītu adhēziju un agregāciju. Lietošanas indikācijas un blakusparādības ir tādas pašas kā acetilsalicilskābei.

Zāles, kas stimulē prostatasciklīna receptorus

Vēl viens veids, kā samazināt trombocītu agregāciju, ir stimulēt prostaciklīna receptorus. Šim nolūkam izmantojiet

prostaciklīna epoprostenola pagatavošana * . Prostaciklīna iedarbība ir pretēja tromboksāna A 2 iedarbībai ne tikai uz trombocītiem, bet arī uz asinsvadu tonusu. Tas izraisa vazodilatāciju un asinsspiediena pazemināšanos. Šo prostatasciklīna iedarbību izmanto plaušu hipertensijas gadījumā. Tā kā prostaciklīns tiek ātri iznīcināts asinīs (t 1/2 apmēram 2 minūtes) un tāpēc tas nav ilgi, zāles ievada infūzijas veidā. Īsā darbības ilguma dēļ epoprostenols* nav plaši izmantots kā prettrombocītu līdzeklis. Iespējama epoprostenola prettrombocītu iedarbības izmantošanas joma ir trombocītu agregācijas novēršana ekstrakorporālā cirkulācijā.

Līdzekļi, kas traucē ADP darbību uz trombocītiem

Tiklopidīns (ticlid*) ir tienopiridīna atvasinājums, kas inhibē ADP izraisītu trombocītu agregāciju. Tiklopidīns ir priekšzāles, tā prettrombocītu iedarbība ir saistīta ar aktīva metabolīta veidošanos, piedaloties mikrosomu aknu enzīmiem. Tiklopidīna metabolīts satur tiola grupas, caur kurām tas neatgriezeniski saistās ar P2Y 12 purinerģiskiem receptoriem trombocītu membrānā. Tas noved pie ADP stimulējošās iedarbības uz trombocītiem likvidēšanas un citoplazmas Ca 2+ koncentrācijas samazināšanās tajos. Tā rezultātā samazinās glikoproteīnu IIb / IIIa ekspresija trombocītu membrānā un to saistīšanās ar fibrinogēnu (sk. 27.-2. att.). Tā kā darbība ir neatgriezeniska, tiklopidīnam ir ilgstoša prettrombocītu iedarbība.

Maksimālais efekts, nepārtraukti lietojot tiklopidīnu, tiek sasniegts pēc 7-11 dienām (laiks, kas nepieciešams aktīvā metabolīta veidošanās un darbības attīstībai), un pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas saglabājas visu trombocītu dzīves laiku (7-10 dienas). .

Tiklopidīns ir paredzēts išēmiska insulta sekundārai profilaksei, trombozes profilaksei apakšējo ekstremitāšu obliterējošu slimību gadījumā, koronāro artēriju šuntēšanas un koronāro artēriju stentēšanas gadījumā. Zāles ir efektīvas, lietojot iekšķīgi, parakstītas 2 reizes dienā ēdienreizes laikā.

Tiklopidīna lietošana ir ierobežota tā blakusparādību dēļ. Var būt apetītes samazināšanās, slikta dūša, vemšana, caureja (20%), sāpes vēderā, izsitumi uz ādas (11-14%). Atzīmēts

aterogēno lipoproteīnu līmeņa paaugstināšanās asins plazmā. Asiņošana ir bieži sastopama komplikācija, lietojot prettrombocītu līdzekļus. Bīstama komplikācija ir neitropēnija, kas pirmajos trīs ārstēšanas mēnešos rodas 1-2,4% pacientu. Iespējama trombocitopēnija, agranulocitoze, ļoti reti - aplastiskā anēmija. Šajā sakarā pirmajos ārstēšanas mēnešos ir nepieciešama sistemātiska asins ainas kontrole.

Klopidogrels (Plavix*, Zylt*) pēc ķīmiskās struktūras, galvenās iedarbības un darbības mehānisma ir līdzīgs tiklopidīnam. Tāpat kā tiklopidīns, tas ir priekšzāles un tiek metabolizēts aknās, veidojot aktīvu metabolītu. Ievērojama trombocītu agregācijas inhibīcija tika novērota no otrās ārstēšanas dienas, maksimālais efekts tiek sasniegts pēc 4-7 dienām. Pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas tā iedarbība saglabājas 7-10 dienas. Klopidogrels pēc aktivitātes ir pārāks par tiklopidīnu – lietojot 75 mg dienas devu, tas izraisa tādu pašu trombocītu agregācijas samazināšanos un asiņošanas laika pagarināšanos kā tiklopidīns 500 mg dienas devā.

Klopidogrelu lieto tādām pašām indikācijām kā acetilsalicilskābi ar tās nepanesamību. Lietojiet iekšķīgi 1 reizi dienā neatkarīgi no ēdiena uzņemšanas. Klopidogrelu var kombinēt ar acetilsalicilskābi, jo zāles inhibē dažādus trombocītu agregācijas mehānismus un tādējādi pastiprina viena otras darbību (tomēr ar šo kombināciju palielinās hemorāģisko komplikāciju risks).

Salīdzinot ar tiklopidīnu, klopidogrela blakusparādības ir mazāk izteiktas (caureja - 4,5%, izsitumi - 6%). Klopidogrela lietošana ir saistīta ar mazāku tādas nopietnas komplikācijas kā neitropēnijas risku (0,1%), trombocitopēnija rodas retāk. Kā reta komplikācija, tāpat kā tiklopidīna gadījumā, var attīstīties trombotiska trombocitopēniskā purpura.

Līdzekļi, kas inhibē trombocītu fosfodiesterāzi

Dipiridamols (Curantyl*, Persanthin*) pirmo reizi tika piedāvāts kā koronāro asinsvadu paplašinātājs. Vēlāk tika atklāta tā spēja inhibēt trombocītu agregāciju. Pašlaik dipiridamolu galvenokārt izmanto kā prettrombocītu līdzekli trombozes profilaksei. Dipiridamola prettrombocītu iedarbība ir saistīta ar cAMP līmeņa paaugstināšanos trombocītos, kā rezultātā samazinās citoplazmas Ca 2+ koncentrācija tajos. Tas notiek vairāku iemeslu dēļ. Pirmkārt, dipiridamols inhibē fosfodiesterāzi, kas inaktivē cAMP. Turklāt dipiridamols kavē endotēlija šūnu un eritrocītu adenozīna uzņemšanu un tā metabolismu (inhibē adenozīna deamināzi), tādējādi paaugstinot adenozīna līmeni asinīs (27.-4. att.). Adenozīns stimulē trombocītu A 2 receptorus un palielina ar šiem receptoriem saistītās adenilātciklāzes aktivitāti, kā rezultātā palielinās cAMP veidošanās trombocītos un samazinās citoplazmas Ca 2+ līmenis. Dipiridamols arī palielina cAMP līmeni asinsvadu gludās muskulatūras šūnās, izraisot asinsvadu relaksāciju.

Dipiridamolu lieto išēmiska insulta profilaksei, kā arī perifēro artēriju slimību ārstēšanai (galvenokārt kombinācijā ar acetilsalicilskābi, jo pašam dipiridamolam ir vāja prettrombocītu iedarbība). Piešķirt iekšā 3-4 reizes dienā 1 stundu pirms ēšanas. Kombinācijā ar perorāliem antikoagulantiem dipiridamolu ordinē, lai novērstu asins recekļu veidošanos mitrālās sirds slimības gadījumā.

Lietojot dipiridamolu, rodas galvassāpes, reibonis, arteriāla hipotensija, dispepsija,

ādas izsitumi. Asiņošanas risks ir mazāks nekā lietojot acetilsalicilskābi. Dipiridamols ir kontrindicēts stenokardijas gadījumā (iespējams "zagšanas sindroms").

Rīsi. 27-4. Dipiridamola prettrombocītu darbības mehānisms: EC - endotēlija šūna; A 2 -P - adenozīna A 2 receptors; PDE-fosfodiesterāzes cAMP; AC - adenilāta ciklāze; GP IIb/IIIa - glikoproteīni IIb/IIIa

Pentoksifilīns (agapurīns*, trentāls*), tāpat kā dipiridamols, inhibē fosfodiesterāzi un paaugstina cAMP līmeni. Tā rezultātā samazinās citoplazmas Ca 2 + līmenis trombocītos, kas izraisa to agregācijas samazināšanos. Pentoksifilīnam piemīt arī citas īpašības: tas palielina eritrocītu deformējamību, samazina asins viskozitāti, ir vazodilatējoša iedarbība, uzlabojot mikrocirkulāciju.

Pentoksifilīnu lieto smadzeņu asinsrites traucējumiem, dažādas izcelsmes perifērās asinsrites traucējumiem, acu asinsvadu patoloģijām (skatīt nodaļu "Smadzeņu asinsrites pārkāpšanai lietojamie līdzekļi"). Iespējamas blakusparādības: dispepsija, reibonis, sejas apsārtums, kā arī asinsspiediena pazemināšanās, tahikardija, alerģiskas reakcijas, asiņošana. Tāpat kā dipiridamols, tas var izraisīt stenokardijas lēkmes.

Līdzekļi, kas bloķē trombocītu membrānu glikoproteīnus IIb/IIIa

Šī antiagregantu grupa, kas tieši mijiedarbojas ar trombocītu membrānu glikoproteīniem IIb/IIIa un traucē to saistīšanos ar fibrinogēnu, parādījās salīdzinoši nesen.

Abciksimabs (reopro *) - pirmās zāles no šīs grupas ir "himēras" peles/cilvēka monoklonālās antivielas (Fab-fragments peles antivielas pret glikoproteīniem IIb/IIIa, kas savienots ar cilvēka Ig Fc-fragmentu). Abciksimabs nekonkurējoši inhibē fibrinogēna saistīšanos ar IIb/IIIa glikoproteīniem uz trombocītu membrānas, izjaucot to agregāciju (skatīt 27.-3. att.). Trombocītu agregācija tiek normalizēta 48 stundas pēc vienas injekcijas. Zāles ievada intravenozi (infūzijas veidā), lai novērstu trombozi koronāro artēriju angioplastijā. Lietojot abciksimabu, ir iespējama asiņošana, tai skaitā iekšēja (kuņģa-zarnu trakta, intrakraniāla, asiņošana no urīnceļiem), slikta dūša, vemšana, hipotensija, bradikardija, alerģiskas reakcijas līdz anafilaktiskajam šokam, trombocitopēnija.

Meklējot mazāk alerģiskas zāles ar tādu pašu darbības mehānismu, tika izveidoti sintētiski glikoproteīnu IIb/IIIa blokatori. Uz barborīna bāzes (no pigmeja klaburčūskas indes izdalīts peptīds) tika iegūts medikaments ep t un f un b a t un d (integrilīns *) - ciklisks hektapeptīds, kas imitē fibrinogēna ķēdes aminoskābju secību, kas. tieši saistās ar glikoproteīniem IIb / IIIa. Eptifibatīds konkurējoši izspiež fibrinogēnu no tā saistību ar receptoriem, izraisot atgriezenisku trombocītu agregācijas traucējumus. Zāles ievada intravenozi infūzijas veidā; antitrombocītu iedarbība rodas 5 minūšu laikā un izzūd 6-12 stundas pēc lietošanas pārtraukšanas. Zāles ir ieteicamas trombozes profilaksei perkutānās koronārās angioplastikas gadījumā ar nestabilu stenokardiju, miokarda infarkta profilaksei. Bīstama komplikācija, lietojot eptifibatīdu, ir asiņošana; iespējama trombocitopēnija.

Tirofibāns (agrastats*) ir nepeptīdu glikoproteīna IIb/IIIa blokators, tirozīna analogs. Tāpat kā eptifibatīds, tirofibāns konkurētspējīgi bloķē glikoproteīna IIb/IIIa receptorus. Zāles ievada intravenozi (infūzijas veidā). Iedarbības sākuma ātrums, darbības ilgums un lietošanas indikācijas ir tādas pašas kā eptifibatīdam. Blakusparādības - asiņošana, trombocitopēnija.

Lai paplašinātu šīs zāļu grupas lietošanas iespējas, tika radīti glikoproteīnu IIb/IIIa blokatori, kas ir efektīvi, ja tos lieto iekšķīgi – ksemilofibāns*, sibrafibāns* u.c. Taču šo zāļu testi atklāja to nepietiekamo efektivitāti un blakusparādību. smagas trombocitopēnijas formā.

27.2. NARKOTIKAS, KAS IETEKMĒ ASINS SARECE

Asinsvadu sieniņas bojājumi ierosina ne tikai trombocītu agregāciju, bet arī asins koagulāciju. Šajā procesā ir iesaistīti daudzi faktori (plazma, audi, trombocīti). Lielākā daļa no tiem ir plazmas proteīni, kas cirkulē neaktīvā stāvoklī, bet pēc tam tiek aktivizēti asins recēšanas laikā. Lai izskaidrotu zāļu darbību, jāmin VII faktors (prokonvertīns), IX faktors (Ziemassvētki), X faktors (Stuart-Prower), faktors II (protrombīns). Šie recēšanas faktori ir proenzīmi un pēc aktivācijas tiek pārvērsti proteolītiskos enzīmos (faktori HA, Xa un Ha). VIII un V faktors pēc aktivācijas darbojas kā proteīnu kofaktori fermentiem (faktori IXa un Xa attiecīgi), palielinot to proteolītisko aktivitāti.

VII faktoram sākotnēji ir zema proteolītiskā aktivitāte, taču mijiedarbības rezultātā ar audu faktoru (sk. 481. lpp.) tas strauji palielinās. Aktivētais VII faktors (faktors VIIa) kopā ar audu faktoru un Ca 2+ veido kompleksu, kas izraisa IX un X faktoru daļēju proteolīzi. Savukārt IXa faktors papildus aktivizē X faktoru (veidojas Xa faktors). Xa faktors iedarbojas uz protrombīnu (II faktoru) un pārvērš to trombīnā (Ha faktors). Trombīns izraisa daļēju fibrinogēna proteolīzi ar fibrīna veidošanos (27.-5. att.).

Asins koagulācijas faktoru proteolītiskā aktivācija ir ievērojami paātrināta, ja tie caur Ca 2+ joniem saistās ar negatīvi lādētiem šūnu membrānu fosfolipīdiem. Šie fosfolipīdi darbojas kā sava veida matrica, uz kuras koagulācijas faktori tiek salikti kompleksos, piedaloties Ca 2 + joniem. Tajā pašā laikā faktoru aktivizācijas ātrums šajos kompleksos palielinās par 10 tūkstošiem reižu vai vairāk. Nepieciešams nosacījumsšādu kompleksu veidošanās ir II, VII, IX un X faktoru spēja saistīties ar Ca 2 +. Šie faktori satur negatīvu lādiņu

γ-karboksiglutamīnskābju atliekas, kas nodrošina to saistīšanos ar Ca 2+ . Aknās, piedaloties K vitamīnam, veidojas γ-karboksiglutamīnskābes. Ar K vitamīna deficītu asinīs parādās bojāti II, VII, IX un X koagulācijas faktori, kas traucē fibrīna veidošanos.

Rīsi. 27-5. Asins koagulācijas aktivizēšanas shēma asinsvadu sieniņas bojājuma gadījumā (No: Katzung B. G. Pamata un klīniskā farmakoloģija. - NY, 2001, ar grozījumiem): asins koagulācijas faktoru kompleksi, kas saistīti ar šūnu membrānu negatīvi lādētiem fosfolipīdiem, ir pasvītroti treknrakstā . Komplekss VIIa + TF + Ca 2+ aktivizē X un IX faktorus (TF - audu faktors). Komplekss IXa + VIIIa + Ca 2+ papildus aktivizē X faktoru. Komplekss Xa + Va + Ca 2+ (protrombināze) veicina protrombīna pārvēršanos trombīnā. Boxed faktorus inhibē heparīns

Plazmas olbaltumvielas, kas satur γ-karboksiglutamīnskābju atlikumus un veidojas aknās ar K vitamīna piedalīšanos, ietver arī proteīnus C un S. Pēc aktivācijas proteīns C (Ca) izraisa VIIIa un Ya faktoru proteolītisko šķelšanos. Tas izraisa trombīna veidošanās traucējumus. Proteīns S darbojas kā kofaktors proteolīzes reakcijās. C proteīna aktivācija notiek trombīna iedarbībā uz neskartu (neskartu) endotēlija šūnu virsmas, kas ekspresē trombomodulīna proteīnu, kas saistās gan ar C proteīnu, gan trombīnu.

27.2.1. Asins recēšanas līdzekļi (antikoagulanti)

Klīniskajā praksē izmantotie antikoagulanti inhibē aktīvos recēšanas faktorus tieši asinīs vai traucē to veidošanos aknās. Tāpēc tos iedala 2 grupās:

(darbojas tieši asinīs).

- Heparīna standarts(nefrakcionēts).

- Zemas molekulmasas heparīni:

enoksaparīna nātrijs;

Nadroparīna kalcijs;

Dalteparīna nātrijs;

Reviparīna nātrijs.

- Heparinoīdi:

Sulodeksīds;

Danaparoid ** .

- Antitrombīna III zāles.

- Hirudīna preparāti:

Lepirudīns*.

- Aktivētais proteīns C:

Alfa drotrekogīns.

(inhibē koagulācijas faktoru sintēzi aknās).

- Kumarīna atvasinājumi:

Acenokumarols (sinkumar *) ;

Varfarīns (Warfarex*).

- Indandiona atvasinājumi:

Fenindions (fenilīns*) .

Tiešas darbības antikoagulanti

Heparīns- sulfāts glikozaminoglikāns (mukopolisaharīds), kas sastāv no D-glikozamīna un D-glikuronskābes atlikumiem. Heparīnu ražo tuklo šūnas daudzos audos; lielos daudzumos tas satur aknas, plaušas, zarnu gļotādu. Medicīniskiem nolūkiem heparīnu izdala no cūku zarnu gļotādas un no liellopu plaušām. Procesā

ekstrakcijas saņem frakciju maisījumu ar dažādu polisaharīdu ķēdes garumu un dažādu molekulmasu (no 3000 līdz 40 000 D). Frakcijas ar dažādu molekulmasu nedaudz atšķiras pēc bioloģiskās aktivitātes un farmakokinētiskajām īpašībām. Tāpēc ar dažādām metodēm un no dažādiem avotiem iegūtiem heparīna preparātiem var būt nevienlīdzīga antikoagulanta aktivitāte, kā rezultātā nepieciešams veikt to bioloģisko standartizāciju. Heparīna aktivitāti nosaka spēja pagarināt recēšanas laiku (1 mg standarta heparīna satur 130 SV).

Heparīnam ir ietekme uz asinsreces faktoriem tikai pēc kompleksa veidošanās ar endogēno antikoagulantu antitrombīnu III. Antitrombīns III, asins plazmas glikoproteīns, inhibē serīna proteāzes, kas ietver asins koagulācijas faktorus IIa (trombīnu), EXa un Xa (kā arī XIa un XIIa). Faktoru inaktivācijas process viena antitrombīna III iedarbībā norit ļoti lēni. Heparīns izraisa konformācijas izmaiņas antitrombīna III molekulā, kas izraisa šī procesa paātrinājumu aptuveni 1000 reizes.

Heparīna-antitrombīna III kompleksa galvenā darbība ir vērsta pret trombīnu un Xa faktoru, taču šo faktoru inhibīcijas mehānismiem ir dažas atšķirības. Lai inaktivētu trombīnu, heparīnam jāsaistaas gan ar antitrombīna III molekulu, gan ar trombīna molekulu. Tajā pašā laikā ātrai Xa faktora inaktivācijai ar heparīna-antitrombīna III kompleksu nav nepieciešama šī faktora saistīšanās ar heparīnu. Heparīna frakcijas ar relatīvi īsu polimēra ķēdi (mazāk par 18 saharīdu vienībām) nevar vienlaikus piesaistīt antitrombīnu III un trombīnu, tāpēc tām nav antitrombīna aktivitātes. To darbība galvenokārt ir saistīta ar Xa faktora inaktivāciju un līdz ar to ar protrombīna pārvēršanas trombīnā pārkāpumu.

Papildus ietekmei uz asins koagulāciju heparīnam ir arī daži citi efekti: tas pazemina lipīdu līmeni asinīs, jo tiek aktivizēta lipoproteīna lipāze (šis enzīms hidrolizē triglicerīdus), kavē gludo muskuļu šūnu proliferāciju.

Lietojot perorāli, heparīns slikti uzsūcas, tāpēc to ievada intravenozi, dažreiz subkutāni. Ievadot intravenozi, efekts rodas nekavējoties un ilgst 2-6 stundas.Ievadot subkutāni, heparīns sāk darboties pēc 1-2 stundām, darbības ilgums ir 8-12 stundas (izrakstīts 2-3 reizes dienā). Heparīns asinīs saistās ar daudziem proteīniem, tostarp tiem, kas to neitralizē (trombocītu faktors 4 un daži citi). Augsts līmenisŠo olbaltumvielu daudzums asinīs var izraisīt relatīvu rezistenci pret zālēm. Turklāt heparīns saistās ar makrofāgiem un endotēlija šūnām, un notiek tā degradācija (depolimerizācija). Heparīns arī metabolizējas aknās un izdalās caur nierēm.

Heparīnu lieto dziļo vēnu trombozes un plaušu embolijas profilaksei un ārstēšanai, ar nestabilu stenokardiju un miokarda infarktu, perifēro artēriju trombozes profilaksei, ar sirds vārstuļu protēzēm un ekstrakorporālo cirkulāciju. Heparīnu dozē darbības vienībās (ED).

Biežākās heparīna terapijas komplikācijas ir asiņošana, kuras cēlonis var būt trombocītu darbības kavēšana vai to skaita samazināšanās (trombocitopēnija). Šķiet, ka heparīna saistīšanās ar fon Vilebranda faktoru izskaidro tā inhibējošo ietekmi uz trombocītu adhēziju un agregāciju. Šādos gadījumos heparīns tiek atcelts, un nopietnas asiņošanas gadījumā papildus intravenozi tiek ievadīts protamīna sulfāts, kas neitralizē heparīnu, veidojot nešķīstošu kompleksu.

Trombocitopēnija rodas 7.–14. ārstēšanas dienā aptuveni 1–5% pacientu, kuri saņem heparīnu. To izraisa antivielu (IgG) parādīšanās, kas vērstas pret trombocītu heparīna faktora 4 kompleksu. Šis komplekss saistās ar trombocītu membrānu, neitralizējot heparīnu ar 4. faktoru — trombocītu izcelsmes glikoproteīnu, kas izdalās trombocītu agregācijas rezultātā. Mazāk nekā 1% pacientu ar trombocitopēniju ir tromboze endotēlija bojājuma dēļ.

šūnas un trombocītu aktivācija ar antivielām pret heparīna-faktora kompleksu 4. Šis nosacījums prasa heparīna atcelšanu un antikoagulantu iecelšanu, kas neizraisa trombocitopēniju: danaparoid ** un lepirudīns **.

Ilgstoši lietojot heparīnu (vairāk nekā 3 mēnešus), var attīstīties osteoporoze. Tas ir īpaši svarīgi ņemt vērā, parakstot heparīnu grūtniecības laikā. Hiperkaliēmija, kas saistīta ar aldosterona sintēzes inhibīciju virsnieru dziedzeros, ir diezgan reta heparīna terapijas komplikācija.

Zemas molekulmasas (frakcionēti) heparīni sastāv no heparīna fragmentiem ar molekulmasu no 1000 līdz 10 000 D (vidēji 4000-5000 D). Tos iegūst, frakcionējot, hidrolizējot vai depolimerizējot parasto (nefrakcionētu) heparīnu. Šīs zāles, piemēram, heparīns, iedarbojas uz koagulācijas faktoriem, izmantojot antitrombīnu III, bet atšķiras no heparīna ar šādām īpašībām:

Lielākā mērā kavē Xa faktora aktivitāti nekā IIa faktora aktivitāti (3-4 reizes);

Viņiem ir lielāka biopieejamība, ja tos ievada subkutāni (zemas molekulmasas heparīni - aptuveni 90%, standarta heparīns - 20%);

Tie darbojas ilgāk, kas ļauj tos ievadīt 1-2 reizes dienā;

Viņiem ir mazāka afinitāte pret trombocītu faktoru 4, tāpēc tie izraisa trombocitopēniju retāk nekā standarta heparīns;

Reti izraisa osteoporozi.

Iekšzemes praksē tiek izmantoti šādi mazmolekulāro heparīnu preparāti: en ox aparin n a t un i (Clexan *), kalcija nadroparīns (fraksiparīns *), d a l t e parīna nātrijs (fragmin *), nātrija reviparīns (klivarīns*). Šīs zāles ir neviendabīgas pēc sastāva (satur dažādas heparīna frakcijas), tāpēc tās nedaudz atšķiras viena no otras fizikāli ķīmisko, farmakokinētisko īpašību un aktivitātes ziņā.

Zemas molekulmasas heparīnus lieto dziļo vēnu trombozes profilaksei un ārstēšanai (īpaši pēc operācijām), plaušu embolijas profilaksei, kā arī nestabilas stenokardijas un miokarda infarkta gadījumā. Profilaksei ir indicēti zemas molekulmasas heparīnu preparāti

tiki un trombozes terapija dzemdniecības praksē. Ievadiet tikai subkutāni. Deva ME (starptautiskās vienības).

Zemas molekulmasas heparīni, tāpat kā nefrakcionēti heparīna preparāti, var izraisīt asiņošanu. Pirmajās ārstēšanas dienās iespējama mērena trombocitopēnija. Zemas molekulmasas heparīni dažos gadījumos palielina aknu enzīmu aktivitāti, var izraisīt alerģiskas reakcijas. Protamīna sulfāts pilnībā nenovērš zemas molekulmasas heparīnu iedarbību.

Pēdējā laikā klīniskajā praksē ir parādījies medikaments fondapar - rinuksa nātrijs - sintētisks pentasaharīds, kas, saistoties ar antitrombīnu III, paātrina Xa faktora inaktivāciju. Zāles ražo nātrija sāls veidā, ko lieto vēnu trombozes un plaušu embolijas profilaksei ortopēdiskajā ķirurģijā.

Heparinoīdi- sulfēti glikozaminoglikāni, strukturāli līdzīgi heparīniem. Tāpat kā heparīns, tie pastiprina antitrombīna III inhibējošo iedarbību uz asins koagulācijas faktoriem. Pēc daudzām būtiskām īpašībām tie atšķiras no heparīna un zemas molekulmasas heparīniem, tāpēc tiek iedalīti īpašā grupā. Šajā grupā ietilpst danaparoid * un sulodeksīds. Šīs zāles iegūst no cūkas zarnu gļotādas.

Danaparoid** (organons**) satur heparāna sulfāta, dermatāna sulfāta un hondroitīna sulfāta maisījumu. Danaparoid p inhibē Xa faktoru izteiktāk nekā protrombīns. Zāles ievada zem ādas vēnu trombozes profilaksei un ārstēšanai. Danaparoid p nesaistās ar trombocītu faktoru 4 un neizraisa trombocitopēniju. Tāpēc tas ir indicēts gadījumos, kad heparīna terapiju sarežģī trombocitopēnija.

Sulodeksīds (Wessel Due F*) sastāv no heparāna sulfāta un dermatāna sulfāta maisījuma. Sulodeksīds lielākā mērā samazina Xa faktora aktivitāti, maz ietekmējot protrombīnu. Zāles palielina fibrinolītisko aktivitāti, tām ir aizsargājoša iedarbība uz asinsvadu endotēliju, un tām ir hipolipidēmiskas īpašības. Sulodeksīds ir indicēts perifēro asinsvadu slimībām ar paaugstinātu trombozes risku. Ir zāļu zāļu formas parenterālai (intravenozai un intramuskulārai) ievadīšanai un perorālai ievadīšanai.

Antitrombīns IIInepieciešamas heparīna, zemas molekulmasas heparīnu un heparinoīdu antikoagulanta iedarbībai.

Ar iedzimtu antitrombīna III mazspēju lieto tā preparātu, ievadot intravenozi. Ilgstoši lietojot heparīnu, palielinās antitrombīna III patēriņš, tāpēc tā koncentrācija asinīs ievērojami samazinās. Tas samazina notiekošās heparīna terapijas efektivitāti. Šādos gadījumos tiek ievadīts arī antitrombīns III.

Hirudīns- proteīns ar molekulmasu 7 kDa, pirmo reizi atklāts medicīnisko dēles siekalu dziedzeros Hirudo medicalis. Hirudīns, tāpat kā heparīns, pieder pie antikoagulantiem, kas darbojas tieši asinīs, bet atšķirībā no heparīna, hirudīns tieši inhibē trombīnu: selektīvi saistās ar to un inaktivē to bez antitrombīna III līdzdalības. Inhibīcija ir neatgriezeniska. Atšķirībā no heparīna, hirudīnam ir spēja inhibēt ar trombu saistīto trombīnu un tādējādi aizkavēt tromba augšanu. Hirudīns nesadarbojas ar trombocītu faktoru 4 un tāpēc neizraisa trombocitopēniju.

Ir iegūts rekombinants hirudīna preparāts lepirudīns* (refludāns*) klīniskai lietošanai. Ieteicams to lietot, lai novērstu iespējamās trombemboliskās komplikācijas heparīna izraisītas trombocitopēnijas gadījumā. Ievadiet lepirudīnu * intravenozi. Lietojot, ir iespējama asiņošana. Hirudīna preparātiem nav specifiska antidota.

Alfa drotrekogīns (zigris*) ir rekombinants aktivēta proteīna C preparāts. Tas inhibē trombīna veidošanos, izraisot VIIIa un Va asinsreces faktoru proteolītisko inaktivāciju. Turklāt drotrekogīns palielina asins plazmas fibrinolītisko aktivitāti, samazinot asinīs cirkulējošā plazminogēna aktivatora inhibitora 1. tipa daudzumu Pretiekaisuma aktivitātes klātbūtne medikamentā ir saistīta ar tā inhibējošo iedarbību uz audzēja nekrozes faktora alfa izdalīšanos. no monocītiem. Visas šīs drotrekogīna īpašības nosaka tā efektivitāti septiskā šoka ārstēšanā (šī stāvokļa galvenie simptomi ir iekaisums un pastiprināta asins recēšana). Tāpat kā citi antikoagulanti, zāles var izraisīt hemorāģiskas komplikācijas.

Netiešie antikoagulanti

Šīs zāles, atšķirībā no heparīna, tieši neietekmē asinsreces faktorus. Tie kavē sin-

tes aknās no K vitamīna atkarīgiem asins plazmas proteīniem - II faktors (protrombīns), VII, IX un X faktori (sk. 27.-5. att.). K vitamīns ir nepieciešams funkcionāli pilnīgu faktoru veidošanai, jo darbojas kā koenzīms glutamīnskābes atlieku γ-karboksilēšanas reakcijā. K vitamīna samazinātajai formai, hidrohinonam, ir koenzīma aktivitāte. Karboksilēšanas laikā K vitamīns-hidrohinons tiek oksidēts, veidojot neaktīvu K vitamīna epoksīdu. Netiešie antikoagulanti novērš neaktīvā K vitamīna epoksīda pārvēršanu (samazināšanu) par aktīvo K vitamīna hidrohinonu, ko veic epoksīda reduktāze un DT-diaforāze, inhibējot šos enzīmus. Tāpēc tos dēvē par K vitamīna antagonistiem (27.-6. att.).

Rīsi. 27-6.K vitamīna un netiešo antikoagulantu darbības mehānisms

Netiešas darbības antikoagulanti uzreiz nesamazina koagulācijas faktoru koncentrāciju asinīs. Viņu darbību raksturo latentais periods. Tādējādi acenokumarola antikoagulanta iedarbība sasniedz maksimālo vērtību pēc 48 stundām vai ilgāk. Šāda lēna iedarbības attīstība ir izskaidrojama ar to, ka, lietojot šīs zāles, kādu laiku asinīs cirkulē pilnvērtīgi koagulācijas faktori (iedarbības rašanās ātrumu nosaka laiks, kurā notiek asinsreces degradācija). rodas protrombīna kompleksa koagulācijas faktori). Netiešas iedarbības antikoagulantu iedarbība ilgst apmēram 2-4 dienas, zāles spēj kumulēties.

Netiešie antikoagulanti tiek izmantoti ilgstošai trombozes un trombembolijas profilaksei un ārstēšanai (dziļo vēnu tromboze, plaušu embolija, trombemboliskās komplikācijas priekškambaru fibrilācijas gadījumā, miokarda infarkts, sirds vārstuļu nomaiņa), ķirurģiskajā praksē trombozes profilaksei pēcoperācijas periodā. Ienāc iekšā. Ārstēšana tiek veikta, obligāti kontrolējot protrombīna līmeni asins plazmā, nosakot protrombīna laiku - indikatoru, kura vērtība ir atkarīga no protrombīna satura asinīs un IX un X faktoriem.

Asiņošana ir visizplatītākā netiešo antikoagulantu komplikācija. Asiņošanas risks palielinās, vienlaikus lietojot aspirīnu * un citus prettrombocītu līdzekļus. Lai apturētu netiešo antikoagulantu izraisītu asiņošanu, jāievada K 1 vitamīna preparāti, protrombīna kompleksa koncentrāts (satur II, VII, IX un X faktorus). Iespējamas arī citas blakusparādības: alerģiskas reakcijas, caureja, aknu darbības traucējumi, ādas nekroze. Netiešas darbības antikoagulantu preparāti ir kontrindicēti grūtniecības laikā: tie šķērso placentu un tiem var būt teratogēna iedarbība (tie traucē skeleta veidošanos, jo

kavē osteokalcīna, no K vitamīna atkarīgā proteīna, veidošanos kaulu audi). Fenindions (fenilīns*) var izraisīt asinsrades inhibīciju.

27.2.2. Līdzekļi, kas palielina asins recēšanu

Lai apturētu asiņošanu, tiek izmantoti līdzekļi, kas palielina asins recēšanu, tāpēc tos sauc par hemostatiskiem līdzekļiem (hemostatiskiem līdzekļiem) vai prethemorāģiskiem līdzekļiem. Šajā grupā ietilpst vielas, kas nepieciešamas asins koagulācijas faktoru veidošanai (K vitamīna preparāti) un paši koagulācijas faktoru preparāti.

K vitamīna preparāti

K vitamīns pastāv divos veidos - K 1 vitamīns (filohinons), kas atrodams augos, un K 2 vitamīns - savienojumu (menahinonu) grupa, ko sintezē mikroorganismi (jo īpaši cilvēka zarnu mikroflora). K 1 un K 2 vitamīni ir taukos šķīstoši savienojumi, 2-metil-1,4-naftohinona atvasinājumi, kas atšķiras ar sānu oglekļa ķēdes garumu un raksturu. K j vitamīns tiek iegūts sintētiski, tā pagatavošana pazīstama ar nosaukumu fitomenadions. Ir sintezēts ūdenī šķīstošs K vitamīna prekursors 2-metil-1,4-naftohinons (menadions) ar provitamīna aktivitāti. Šis savienojums ir nosaukts par K3 vitamīnu. K 3 vitamīna atvasinājums - menadiona nātrija bisulfīts - tiek izmantots medicīnas praksē ar nosaukumu in un to a - sol *.

K vitamīns ir nepieciešams protrombīna (II faktora) un VII, IX un X asinsreces faktoru, kā arī proteīnu C un S sintēzei aknās.Kā zināms, ka K vitamīns piedalās kaulu audu proteīna osteokalcīna sintēzē.

Visu K vitamīna atkarīgo proteīnu struktūrai ir kopīga iezīme: šīs olbaltumvielas satur γ-karboksiglutamīnskābju atlikumus, kas saista Ca 2+ jonus. K vitamīns-hidrohinons darbojas kā koenzīms glutamīnskābes atlikumu γ-karboksilēšanas reakcijā (sk. 27.-6. att.). Ar K vitamīna deficītu parādās neaktīvi asinsreces faktoru prekursori, kas nespēj saistīt Ca 2+. K vitamīna trūkums organismā visātrāk izraisa hemokoagulācijas traucējumus. Tāpēc galvenais

un agrākās K vitamīna deficīta izpausmes ir asiņošana un asiņošana.

K vitamīna preparātus lieto, lai novērstu un apturētu asiņošanu un citas hemorāģiskas komplikācijas, ko izraisa K vitamīna trūkums organismā, piemēram, jaundzimušā hemorāģisko sindromu. K-avitaminozi jaundzimušajiem var izraisīt gan nepietiekama K 1 vitamīna uzņemšana, gan zarnu mikrofloras trūkums, kas sintezē K 2 vitamīnu. Lai novērstu šādas komplikācijas, jaundzimušajiem pirmajās dzīves stundās ieteicams profilaktiski ievadīt K 1 vitamīnu.

K vitamīna preparāti ir indicēti K vitamīna uzsūkšanās samazināšanās zarnās dēļ žults sekrēcijas pārkāpuma obstruktīvas dzeltes gadījumā (žults ir nepieciešama taukos šķīstošā K vitamīna uzsūkšanai) vai malabsorbcijas sindroma gadījumā (ar sprue, enterokolītu). , Krona slimība utt.)

K 1 vitamīna preparāti ir efektīvi pret asiņošanu, ko izraisa netiešie antikoagulanti. Ievadiet tos iekšā un intravenozi lēnām.

K vitamīna preparāti var izraisīt alerģiskas reakcijas (izsitumus, niezi, eritēmu, bronhu spazmas). Ievadot intravenozi, pastāv anafilaktoīdu reakciju risks. Lietojot K 3 vitamīna preparātus (Vikasol*) jaundzimušajiem, pastāv hemolītiskās anēmijas un hiperbilirubinēmijas attīstības risks.

Koagulācijas faktoru preparāti

Nepieciešamība pēc šādām zālēm rodas, ja viens vai vairāki asinsreces faktori ir nepietiekami.

Antihemofīlais VIII koagulācijas faktors (hemophilus M*, imūns* utt.) ir VIII faktora sausais koncentrāts. Preparātus iegūst no donoru asins plazmas, kuriem ir veikta dubulta vīrusa inaktivācija, standartizēta pēc VIII faktora satura. Tie ir aktīvāki un drošāki par krioprecipitātu*.

Krioprecipitāts* ir asins plazmas proteīnu koncentrāts, kas ietver VIII faktoru, fon Vilebranda faktoru, fibronektīnu un mazākā mērā citus asinsreces faktorus un nelielu daudzumu fibrinogēna.

Zāles ievada intravenozi iedzimta (hemofilija A) un iegūta VIII faktora deficīta gadījumā. Krioprecipitāts*,

turklāt tos izmanto aizstājterapijai fon Vilebranda slimības (iedzimta fon Vilebranda faktora deficīta) un afibrinogēnijas gadījumā. Ievadot, ir iespējamas nevēlamas blakusparādības tahikardijas, arteriālas hipotensijas, elpas trūkuma, alerģisku reakciju (nātrene, drudzis, anafilaktiskais šoks), kā arī sarkano asins šūnu hemolīzes veidā.

Visiem koagulācijas faktoru preparātiem, kas iegūti no asins plazmas, ir būtisks trūkums - iespēja pārnēsāt vīrusu infekcijas (HIV, hepatītu). Šobrīd ir iegūti VIII faktora un fon Vilebranda faktora rekombinantie preparāti, kuru lietošana samazina inficēšanās risku.

Papildus asinsreces faktoru preparātiem vieglas hemofilijas A un fon Vilebranda slimības gadījumā tiek izmantots arginīna vazopresīna analogs desmopresīns. Desmopresīns palielina fon Vilebranda faktora saturu asins plazmā, atvieglojot tā izdalīšanos no endotēlija šūnām un palielina faktora aktivitāti

VIII. Zāles ievada parenterāli.

Asins koagulācijas faktors IX (agemfil B*, imunīns*, oktanīns*) ir attīrīta cilvēka plazmas frakcija, kas bagātināta ar IX faktoru. To lieto iedzimta (hemofilija B) un iegūta IX faktora deficīta gadījumā, kā arī netiešo antikoagulantu pārdozēšanas gadījumā. Blakusparādības ir tādas pašas kā VIII faktora zālēm.

Aktivētais alfa eptakogs (novoseven *) ir rekombinants VIIa asinsreces faktors. Lieto ar VII faktora un citu koagulācijas faktoru (V, II,

ix, x).

Lokāli, lai apturētu asiņošanu no mazajiem kapilāriem un parenhīmas orgāniem, tiek izmantots trombīna preparāts (iegūst no donoru asins plazmas), kā arī hemostatiskie sūkļi (kolagēns, želatīns).

Dzemdes, plaušu, nieru, zarnu un citu asiņošanu apturēšanai izmanto ārstniecības augu drogas: nātru lapas, pelašķu zālīti, piparmētras zālīti, nierakmeņu zālīti, vībotņu mizu, arnikas ziedus, reibinošo lagohīliju. Ārstniecības augus izmanto uzlējumu, tinktūru un ekstraktu veidā iekšā un lokāli.

27.3. ZĀLES, KAS IETEKMĒ FIBRINOLI

Kad veidojas trombi, tiek aktivizēta fibrinolītiskā sistēma, kas nodrošina fibrīna izšķīšanu (līzi) un tromba iznīcināšanu. Tas noved pie normālas asinsrites atjaunošanas.

Fibrinolīzes procesā neaktīvais plazminogēns tiek pārveidots par plazmīnu (fibrinolizīnu), piedaloties plazminogēna aktivatoriem. Plazmīns hidrolizē fibrīnu, veidojot šķīstošus peptīdus. Plazmīnam nav specifiskuma, un tas arī izraisa fibrinogēna un dažu citu asinsreces faktoru iznīcināšanu, kas palielina asiņošanas risku. Asinīs cirkulējošo plazmīnu ātri inaktivē α 2 -antiplazmīns un citi inhibitori, tāpēc tam parasti nav sistēmiskas fibrinogenolītiskas iedarbības. Tomēr noteiktos patoloģiskos apstākļos vai fibrinolītisko līdzekļu lietošanas gadījumā ir iespējama pārmērīga plazminogēna aktivācija, kas var izraisīt asiņošanu.

27.3.1. Fibrinolītiskie (trombolītiskie) līdzekļi

Fibrinolītiskos līdzekļus izmanto, lai izšķīdinātu trombus, kas veidojas koronāro trombožu (akūts miokarda infarkts), dziļo vēnu trombozes, akūtas perifēro artēriju trombozes, plaušu embolijas gadījumā.

Kā fibrinolītiskās zāles tiek izmantotas zāles, kas aktivizē plazminogēnu: streptokināzes zāles, audu plazminogēna aktivatora zāles, urokināzes zāles.

Streptokināzes preparāti

Streptokināze (kabikināze *) ir ļoti attīrīts olbaltumvielu preparāts, kas iegūts no β-hemolītiskā streptokoka kultūras. Streptokināze iegūst proteolītisko aktivitāti tikai kombinācijā ar plazminogēnu. Ieviešot streptokināzi, veidojas ekvimolārs streptokināzes-plazminogēna komplekss, kas pārvērš plazminogēnu par plazmīnu. Streptokināze iedarbojas uz plazminogēnu gan trombā, gan asins plazmā (27.-7. att.).

Streptokināzi ievada intravenozi pilienu veidā akūta miokarda infarkta gadījumā, ko izraisa koronāro asinsvadu tromboze (vairums

efektīvas pirmās 3-6 stundas), ar dziļo vēnu trombozi, plaušu emboliju, tīklenes asinsvadu trombozi. Streptokināzi ievada ME (starptautiskajās vienībās).

Biežas komplikācijas streptokināzes lietošanā ir asiņošana, kas var būt saistīta gan ar asinīs cirkulējošā plazminogēna aktivāciju (iegūtais plazmīns iznīcina fibrinogēnu, kā rezultātā samazinās trombocītu agregācija), gan ar fizioloģisko trombu šķīšanu. Iespējama slikta dūša, vemšana, arteriāla hipotensija. Pateicoties savām antigēnajām īpašībām, streptokināze var izraisīt alerģiskas reakcijas, tostarp anafilaktisku šoku. To bīstamība palielinās, atkārtoti lietojot zāles. Asinīs cirkulējošās antivielas var inaktivēt streptokināzi un samazināt terapijas efektivitāti.

Anistreplāze ** (emināze **) ir streptokināzes komplekss ar acilētu lizīnu-plazminogēnu. Acilgrupa plazminogēna molekulā aizver katalītisko centru, kas novērš plazminogēna aktivāciju. Zāles ir priekšzāles un iegūst spēju pārvērst plazminogēnu par plazmīnu tikai pēc acilgrupas šķelšanās. Deacilācijas ātrums un līdz ar to aktīvās zāles veidošanās laiks ir atkarīgs no acilgrupas rakstura un var svārstīties no 40 minūtēm līdz vairākām stundām. Anistreplase** ievada intravenozi. Pēc vienas injekcijas fibrinolītiskais efekts saglabājas 4-6 stundas.Lietošanas indikācijas un blakusparādības ir tādas pašas kā streptokināzei.

Audu plazminogēna aktivatora un urokināzes preparāti

Audu plazminogēna aktivators un urokināze ir galvenie fizioloģiskie plazminogēna aktivatori.

Audu plazminogēna aktivatoru ražo endotēlija šūnas. Tas izraisa daļēju plazminogēna proteolīzi, kā rezultātā tas pārvēršas par plazmīnu. Audu aktivatora atšķirīga iezīme ir tā augstā afinitāte pret fibrīnu, kas simtiem reižu paātrina tā ietekmi uz plazminogēnu. Rezultātā audu aktivators ātrāk aktivizē tās plazminogēna molekulas, kas adsorbējas uz fibrīna pavedieniem. Tādējādi audu plazminogēna aktivatora darbība ir ierobežota ar trombu fibrīnu. Iekļūšana asinsritē

Rīsi. 27-7.Fibrinolītisko līdzekļu darbības mehānisms: TAP - audu plazminogēna aktivators; PDF - fibrinogēna sadalīšanās produkti; EK - endotēlija šūna; ? - aktivizēšana; Θ - līze

audu aktivators saistās ar specifisku inhibitoru, tāpēc maz ietekmē asinīs cirkulējošo plazminogēnu un mazākā mērā samazina fibrinogēna līmeni.

Klīniskajai lietošanai tika iegūti audu plazminogēna aktivatora rekombinantie preparāti: alteplāze (aktīlīze*) un tenekteplāze (metalīze*). Zāles ievada intravenozi akūta miokarda infarkta gadījumā, ko izraisa koronāro asinsvadu tromboze (iedarbojas pirmajās 6-12 stundās), ar plaušu emboliju. Neskatoties uz to, ka alteplāze maz ietekmē cirkulējošo plazminogēnu, tās lietošana bieži izraisa hemorāģiskas komplikācijas. Tam nav antigēnu īpašību. Tenekteplāzei ir paaugstināta trombu fibrīna specifiskums.

Urokināzi ražo nieru šūnas, un tā ir atrodama urīnā. Nierēs veidojas vienas ķēdes urokināze (prourokināze), kas plazmīna iedarbībā pārvēršas aktīvā formā - dubultķēdes urokināzē. Divkāršās ķēdes urokināzei ir tieša aktivizējoša iedarbība uz plazminogēnu (kompleksa veidošana ar plazminogēnu nav nepieciešama). Divkāršās ķēdes urokināzes preparātu iegūst no cilvēka embrija nieru šūnu kultūras. Lieto pie akūta miokarda infarkta, vēnu un artēriju trombozes, plaušu embolijas. Ievadiet intravenozi. Deva MANI. Salīdzinot ar audu plazminogēna aktivatoru, urokināzei ir lielāka ietekme uz asinīs cirkulējošo plazminogēnu, kā rezultātā asinīs izveidojies plazmīns izraisa fibrinogēna sadalīšanos (sk. 27.-7. att.). Tajā pašā laikā samazinās trombocītu agregācija un veidojas fibrinogēna sadalīšanās produkti, kuriem ir antikoagulanta aktivitāte. Galvenās blakusparādības ir asiņošana. Tam nav antigēnu īpašību.

Ir iegūts vienas ķēdes urokināzes (prourokināzes) rekombinants preparāts saruplāze*, kam ir lielāka specifiskums attiecībā uz trombu fibrīnu nekā urokināzei.

27.3.2. Antifibrinolītiskie līdzekļi

Antifibrinolītiskos līdzekļus izmanto, lai apturētu asiņošanu, ko izraisa palielināta fibrinolītiskās sistēmas aktivitāte, ar traumām, ķirurģiskām iejaukšanās darbībām, dzemdībām,

aknu slimības, prostatīts, menorāģija, kā arī fibrinolītisko līdzekļu pārdozēšana. Šiem nolūkiem tiek izmantotas zāles, kas inhibē plazminogēna aktivāciju vai ir plazmīna inhibitori.

Aminokaproīnskābe saistās ar plazminogēnu un novērš tā pārvēršanos par plazmīnu. Turklāt tas traucē plazmīna iedarbību uz fibrīnu. Zāles lieto iekšķīgi un intravenozi. Iespējamās blakusparādības: arteriāla hipotensija, bradikardija, aritmijas, reibonis, slikta dūša, caureja. Aminometilbenzoskābei (amben*, pamba*) ir līdzīga iedarbība.

Traneksamskābe (traneksāms*, ciklokaprons*) kavē plazminogēna aktivāciju. Zāles lieto iekšķīgi un intravenozi. Efektivitātē pārspēj aminokaproīnskābi, darbojas ilgāk. No blakusparādībām izraisa dispepsijas parādības (anoreksija, slikta dūša, vemšana, caureja), reibonis, miegainība; iespējamas alerģiskas ādas reakcijas.

Aprotinīns (gordox*, contrycal*, trasilol*, ingitrils*) inhibē plazmīnu un citus proteolītiskos enzīmus. Zāles ievada intravenozi. Blakusparādības: arteriāla hipotensija, tahikardija, slikta dūša, vemšana, alerģiskas reakcijas.

Zāles, kas atjauno asinsvadus

trombocītu hemostāze

1. Trombocītu koncentrāts (CT).

CT transfūzijas bieži izmanto klīniskajā praksē kā efektīva metode hemorāģisko komplikāciju ārstēšana un profilakse, ko izraisa trombocītu skaita samazināšanās perifērajās asinīs (trombocitopēnija) vai to disfunkcija (trombocitopātija).

Nosakot indikācijas trombocītu koncentrātu pārliešanai, V.A.Agranenko iesaka ņemt vērā trombocītu absolūtā skaita dinamiku, asinsizplūdumu klātbūtni un pacienta imunoloģisko stāvokli. Imūnās trombocitopēnijas gadījumā CT transfūzijas parasti nav norādītas.

CT transfūzijas deva.

Pārlieto trombocītu terapeitiskās devas aprēķināšanas pamatā ir nepieciešamība pēc pārliešanas panākt noteiktu pieaugumu, kas ir pietiekams, lai apturētu hemorāģisko sindromu. Tiek uzskatīts, ka trombocītu skaita palielināšanos par 50-70-109/l pavada ilgstoša hemostāze.

Stundu pēc CT pārliešanas novērojams trombocītu skaita pieaugums par 6-10-109/l. Ikdienas praksē ieteicams izmantot vienkāršu noteikumu: pārliešana 1 CT uz 10 kg ķermeņa svara.

CT pārliešanas efektivitātes novērtējums.

Galvenie kritēriji trombocītu pārliešanas terapeitiskās efektivitātes novērtēšanai ir asiņošanas apstāšanās vai samazināšanās klīniskās pazīmes, cirkulējošo trombocītu skaita palielināšanās pēc 1 stundas un 18-24 stundas pēc transfūzijas. Tomēr trombocītu pārliešanas terapeitiskais efekts ne vienmēr tiek novērots, jo pārlieto trombocītu izdzīvošanu ietekmē daudzi faktori (palielināts trombocītu patēriņš, ko izraisa pārmērīga agregācijas induktoru cirkulācija asinīs un trombocītu antivielu sintēzes laikā , to pārmērīga nogulsnēšanās liesā utt.).

2. Nātrija etamzilāts (dicinons).

Zāles inhibē prostaciklīna iedarbību, un tādējādi palielina trombocītu agregāciju. Stimulē trombocītu fermentatīvās reakcijas, to neoplazmas no megakariocītiem un izeju no depo, pastiprina "trombocītu atbrīvošanas reakciju". Mēreni paātrina audu tromboplastīna veidošanos. Pašlaik dicinons ir viens no efektīvākajiem agregātiem. Turklāt šīm zālēm ir izteikta endoteliotropa iedarbība: tā novērš endotēlija lobīšanos, palielina endotēlija cementējošās vielas "stiprību", samazina asinsvadu trauslumu un caurlaidību.

Zāles ievada intravenozi lēni, intramuskulāri vai enterāli. Ar intravenozu ievadīšanu hemostatiskais efekts sākas pēc 5-15 minūtēm, bet ar intramuskulāru injekciju - pēc 30-40 minūtēm. Terapeitiskā iedarbība ir 4-6 stundu laikā.Zāles tiek parakstītas 3-4 reizes dienā.

3. Kalcija preparāti (kalcija hlorīds, kalcija glikonāts).

Kalcijs piedalās trombocītu agregācijā un adhēzijā, aktivizē trombīnu un fibrīnu un tādējādi stimulē trombocītu un fibrīna trombu veidošanos.

Lietošanas indikācijas - liela daudzuma citrātu asiņu pārliešana un trombocitopēnija.

Zāles, kas stabilizē asinsvadu caurlaidību (vazoprotektori)

1. Dobesilāts-kalcijs (doksijs). Zāles normalizē mikrocirkulāciju asinsvadu sieniņās gan kā bradikinīna antagonists, gan kā subendotēlija slāņa cementējošās vielas stabilizators. Novērš artēriju endotēlija kontraktilitāti un lobīšanos, samazina kinīnu aktivitāti. Zāles lieto iekšā.

2. Prodektīns (parmidīns). Tas ir endotēlija līdzeklis, novērš arteriālā endotēlija kontrakciju un lobīšanos, samazina kinīnu aktivitāti. Zāles lieto iekšā.

3. Adroksons. Zāles ir adrenalīna metabolīts, kam trūkst spējas stimulēt adrenoreceptorus uz asinsvadu gludās muskulatūras šūnām, tāpēc tas nepaaugstina asinsspiedienu. Trombocītu alfa-adrenerģisko receptoru aktivācijas rezultātā intracelulāri uzkrājas nesaistītais kalcijs, kas galu galā izraisa atbrīvošanās reakciju. Adroksonam ir hemostatiska iedarbība kapilāru asiņošanas gadījumā, jo ir palielināta caurlaidība

kapilāru sienas ar asiņošanu zarnās. Zāles lieto parenterāli un lokāli, reti iekšā.

4. Endotelons (procianidola oligomēri). Zāles ir vaskuloprotektīvs un venotonisks efekts, samazina asinsvadu caurlaidību. Aizsargā šķiedru proteīnus (galvenokārt kolagēnu un elastīnu) no enzīmu sadalīšanās un nodrošina aizsargājošu efektu pret kolagēna termisko denaturāciju. Zāles lieto 6 tabletes dienā 2 devās kursos, kas ilgst 20 dienas.

5. Sulodeksīds (Vessel Due-F), glikozaminoglikāns no heparinoīdu grupas, kompleksi iedarbojas uz asinsvadu sieniņām: 1) palielina endotēlija šūnu negatīvo lādiņu un to izturību pret ekso- un endotoksīnu kaitīgo iedarbību. , imūnkompleksi, citokīni, leikocītu proteāzes; 2) noblīvē kapilāru bazālo membrānu, samazina paaugstinātu caurlaidību, vājina aterosklerozes plāksnīšu veidošanos un gludo muskuļu šūnu proliferāciju; 3) stimulē endotēlija šūnu prostaciklīna izdalīšanos.

Zāles, kas bloķē asinsvadu un trombocītu hemostāzi (16. tabula)

1. Aspirīns (acetilsalicilskābe). Izraisa neatgriezenisku trombocītu ciklooksigenāzes inaktivāciju. Tam ir izteikta antiagregācijas aktivitāte, jo tas samazina tromboksāna A sintēzi trombocītos, kavē trombocītu "izdalīšanās" reakciju. Aspirīns, kas darbojas prostaglandīnu sintēzes līmenī, ne tikai daļēji bloķē trombocītu agregāciju, bet arī kavē prostaciklīna veidošanos, kas pats par sevi ir dabisks trombocītu agregācijas inhibitors. Trombocīti ir nekodolu šūnas, tāpēc tām ir liegta iespēja atkārtoti sintezēt olbaltumvielas, kā rezultātā tromboksāna sintēzes blokāde aspirīna terapijas laikā saglabājas visu trombocītu dzīves laiku - 7-10 dienas. Tas izskaidro, kā zāles ar 20 minūšu sistēmisko pussabrukšanas periodu vienu reizi dienā inhibē tromboksāna trombocītu sintēzi. Zāles lieto intravenozi un iekšķīgi.

Zāles, kas novērš trombocītu agregāciju

Darbības mehānisms	Narkotiku
Fosfolipāzes inhibīcija	Glikokortikoīdi, beta blokatori
Trombocītu ADP receptoru bloķēšana	Klopidogrels (Plavix)
Ciklooksigenāzes inhibitori	neatgriezeniski (acetilsalicilskābe), atgriezenisks (indometacīns)
kavēšana fosfodiesterāze	Ksantīna atvasinājumi (pentoksifilīns, kofeīns, teofilīns)
Kalmodulīna antagonisti	Fenotiazīna atvasinājumi (trifazīns)
GP receptoru blokāde ADP laikā - stimulācija	Ticlid (tiklopidīns)
Adenilāta ciklāzes aktivatori	Stabils prostaciklīna analogs (epoprostenols), dipiridamols, defibrotīds (palielina prostaciklīna sintēzi)
Samazināta ekstracelulārā kalcija iekļūšana šūnā	Kalcija kanālu blokatori (nifedipīns, verapamils)

Piezīme. Tabulā parādīti visticamākie zāļu iedarbības mehānismi.

Efektīva antiagregācijas deva ir 75 mg dienā. Lietojot šo devu, vismazāk tiek kavēta prostaciklīna (dabiskā prettrombocītu līdzekļa) sintēze.

2. Indometacīns. Izraisa atgriezenisku trombocītu ciklooksigenāzes inaktivāciju.

3. Dipiridamols (kurantils) - fosfodiesterāzes inhibitors, novēršot adenozīna uztveršanu, kas veidojas no tā prekursoriem eritrocītos asinsvadu mikrotraumas laikā, paaugstina ciklisko nukleotīdu - dabisko trombocītu agregācijas inhibitoru - intracelulāro līmeni. Zāles ievada intravenozi un perorāli.

4. Ksantīna atvasinājumi (pentoksifilīns, kofeīns, teofilīns). Palieliniet intracelulāro ciklisko nukleotīdu līmeni. Tie uzlabo asins mikrocirkulāciju un reoloģiskās īpašības, palielina nodrošinājuma cirkulāciju un nomāc trombocītu un eritrocītu agregāciju. Zāles ievada intravenozi un iekšķīgi.

5. Reopoligļukins. Samazina asins šūnu agregāciju un uzlabo asins reoloģiskās īpašības.

6. Ticlid (tiklopidīna hidrohlorīds). Tas ir spēcīgs ADP izraisītas trombocītu agregācijas inhibitors. Atšķirībā no aspirīna, kas inhibē tikai otro ADP izraisītās agregācijas fāzi, tiklīds inhibē abas fāzes. Zāles nedaudz kavē trombocītu agregāciju, ko izraisa citi induktori: arahidonskābe, kolagēns, adrenalīns, trombīns utt. Rezultātā ticlid iedarbojas uz izšķirošu pēdējo soli, kas ir kopīgs visiem agregācijas ceļiem – tas kavē fibrīna tiltu veidošanos starp trombocītiem. Tomēr tas neietekmē arahidonskābes metabolismu un tādējādi nesamazina prostaciklīna veidošanos asinsvadu sieniņās, atšķirībā no aspirīna.

7. Plavix (klopidogrels). Zāles tika izveidotas kā alternatīva citām antitrombotiskām zālēm. Tas ir efektīvāks par citām zālēm. Plavike selektīvi inhibē adenozīna difosfāta (ADP) saistīšanos ar tā receptoriem uz trombocītiem un GPIIb / IIIa kompleksa aktivāciju, tādējādi kavējot ne tikai ADP izraisītu trombocītu agregāciju, bet arī daļēji kolagēna mediētu agregāciju.

Zāles neinhibē fosfodiesterāzes aktivitāti. Lietojot 75 mg dienā, tas inhibē no ADP atkarīgo trombocītu agregāciju 2 stundas pēc pirmās perorālās devas. Stabils ADP-trombocītu agregācijas inhibīcijas līmenis (par 40-60%) tiek sasniegts 3.-7. ārstēšanas dienā un tiek saglabāts ilgstošas zāļu lietošanas gadījumā. Pēc perorālas lietošanas klopidogrels ātri uzsūcas un pēc iekļūšanas aknās pārvēršas par aktīvu metabolītu. Klopidogrela antitrombotiskā aktivitāte korelē ar tā antitrombocītu iedarbību.

8. Defibrotīds (prociklīds) ir polidezoksiribonukleotīds ar molekulmasu 15-30 kDa, kam piemīt antitrombotiskas un fibrinolītiskas īpašības. Zāles iegūst no cūkas gļotādas. Tas stimulē prostaciklīna (PG 12) un prostaglandīna E2 (PG E2) izdalīšanos, bet tromboksāna A līmenis nemainās. Defibrotīds arī palielina audu plazminogēna aktivatora (t-PA) līmeni, inhibējot aktivatora inhibitoru (PA) un palielina fibrinolītisko aktivitāti. Zāles pusperiods ir īss (līdz 30 minūtēm).

Zāles ir uzticama alternatīva heparīnam, ja pacientiem ar asiņošanas risku ir nepieciešama hemodialīze un citas efektīvas metodes. Defibrotīda lietošana hemodialīzē novērš recēšanu un fibrīna zudumu ķēdē. Hemodialīzei defibrotīdu var lietot kā vienu medikamentu (800 mg 4 bolus devu veidā) vai kombinācijā ar mazām heparīna devām (500 V / h) pirmajās 2 stundās. Zāles ir pieejamas ampulās (200). mg) intravenozai un intramuskulārai ievadīšanai un kapsulās (400 mg) iekšķīgai lietošanai.

9. Epoprostenols (prostaciklīns). To lieto, ja dažiem pacientiem ar hemodialīzi ir nepieciešams aizstāt heparīnu.

Koagulācijas hemostāze (enzīmu koagulācija)

Trombocītu hemostāze nodrošina, ka asiņošana apstājas tikai mikrovados ar zemu asinsspiedienu. Lielākos traukos, īpaši muskuļu tipa, un traukos ar pietiekamu

augsts asinsspiediens trombocītu trombs vairs nespēj nodrošināt uzticamu asiņošanas apturēšanu. Šādos apstākļos vadošo funkciju hemostāzes nodrošināšanā veic koagulācijas hemostāze (asins koagulācijas sistēma).

Koagulācijas hemostāze, kaut arī to sauc par sekundāro, netiek iekļauta stingri secīgi pēc asinsvadu-trombocītu (primārās) hemostāzes un darbojas kopā ar primāro ievērojamu laika periodu.

Asins koagulācija ir sarežģīts daudzpakāpju (kaskādes) enzīmu process, kurā proenzīmi tiek aktivizēti secīgi. Kaskādes sastāvdaļas ir koagulācijas procesu fermenti, membrānas fosfolipīdi. Koagulācijas faktori plazmā un serumā saskaņā ar starptautisko nomenklatūru ir apzīmēti ar romiešu cipariem. Ja faktors ir aktivizēts, tad romiešu ciparam (Pa, Vila utt.) tiek pievienots burts "a". Koagulācijas sistēmas faktoru daļu pārstāv 9 glikoproteīni, kalcija joni un tromboplastīns, kas parasti nav asinsritē.

Tabulā. 17 sniedz informāciju par galvenajiem plazmas koagulācijas faktoriem.

Asins koagulācijas olbaltumvielas var iedalīt 3 grupās: atkarīgi no K vitamīna; kofaktoru proteīni (kontaktfaktori); olbaltumvielas, jutīgas. uz trombīnu (atkarīgs no trombīna).

No K vitamīna atkarīgās olbaltumvielas ietver gan prokoagulantus (II, VII, IX, X faktors), gan antikoagulantus (proteīnus C un S). Visas šīs olbaltumvielas tiek sintezētas aknās, piedaloties K vitamīnam.

Aknās tiek sintezēti arī kontaktfaktori (kofaktoru proteīni). Tie ir nepieciešami, lai aktivizētu koagulāciju, saskaroties ar bojātu asinsvadu virsmu. Tie ietver:

XII faktors (Hagemans);

Prekallikreīns (Flečera faktors);

XI faktors;

Augstas molekulmasas kininogēns (Fitzgerald faktors).

Dažas asins koagulācijas faktoru fizioloģiskās konstantes

Faktoru numerācija	Faktora nosaukums	Pussabrukšanas periods, h	faktora pārpalikums
es	fibrinogēns	100	3 = 6 reizes
II	Protrombīns	72 = 96	2 = 3 reizes
III	tromboplastīns	=	=
IV	Ca2+	=	=
V	AC-globulīns (proakcelerīns)	12 = 15	8-10 reizes
VII	Prokonvertīns	2 =6	10 reizes
VIII	Antihemofīlais globulīns A	12 =18
IX	Ziemassvētku faktors	20 = 30	4 = 5 reizes
X	Stjuarta-Provera faktors	20 = 40	Piecas reizes
XI	tromboplastīna prekursors	10 = 20	4 = 5 reizes
XII	Hageman faktors	50 = 70	nezināms
XIII	fibrīna stabilizējošais faktors	100	10 reizes

Pret trombīnu jutīgie proteīni ietver fibrinogēnu, Y, XIII faktoru, VIII faktora kompleksu.

Asins koagulācijas process saskaņā ar mūsdienu koncepcijām notiek trīs posmos:

1. Aktīvās protrombināzes veidošanās.

2. Trombīna aktivitātes veidošanās.

3. Fibrinogēna pārvēršana fibrīnā:

a) fibrīna polimerizācijas process;

b) fibrīna stabilizācija un trombu atvilkšana.

Šis sadalījums ir arī nosacīts, jo fāzes nevar precīzi atšķirt un norāda, kurā periodā viens beidzas un sākas cits.

Pirmais fermentatīvās koagulācijas posms ir vissarežģītākais un ilgstošākais. Protrombināzes aktivitātes veidošanās ir daudzpakāpju fermentatīvā procesa rezultāts.

Protrombināze ir faktoru Xa, Va, Ca2+ un trombocītu faktora III komplekss, kas aktivizē protrombīna pāreju uz trombīnu.

Koagulācijas procesu aktivizēšanai ir divi galvenie neatkarīgi mehānismi - ārējais un iekšējais (2. shēma). Ārējais ceļš ir īsāks, kas izraisa ātru trombīna veidošanos. Ārējais mehānisms ietver audu tromboplastīnu, VII faktoru (prokonvertīnu) un kalcija jonus. Iegūtais trombīns efektīvi uzlabo trombocītu agregāciju un aktivizē iekšējos ceļa faktorus, taču tā mazais daudzums nav pietiekams, lai izveidotu fibrīnu.

Iekšējās koagulācijas aktivācijas ceļš ir definēts kā koagulācija, ko ierosina komponenti, kas pilnībā atrodas asinsvadu sistēmā. Tas sākas ar plazmas tromboplastīna veidošanos XII faktora aktivācijas rezultātā, saskaroties ar bojātu asinsvadu sieniņu vai svešu virsmu (adatu, katetru utt.). Šo "kontakta fāzi" paātrina trombocītu fosfolipīdu faktors (III faktors). Iekšējais ceļš ir polikaskāde un notiek, secīgi aktivizējot faktorus XII, XI, IX+VIII, X+V un II. Sarežģīta vairāku enzīmu transformāciju sistēma ir nepieciešama daudzkārtējai iniciējošā signāla pastiprināšanai, kas noved pie faktora veidošanās. augsta trombīna koncentrācija efektīvai trombīna veidošanai.