Trombocitų agregacijos inhibitorius. Trombocitų agregacijos slopinimo metodas

Trombocitai yra kraujo ląstelės, kurios neturi spalvos. Jie atlieka svarbią funkciją organizme, saugo jį nuo kraujo netekimo. Šis procesas yra trombocitų agregacija kraujyje, jis turi savo norminius rodiklius.

Norėdami suprasti, kas tai yra, turite turėti idėją apie kraujo krešulio susidarymą, esamus standartus, nukrypimų nuo normalių verčių pavojų.

Aprašymas ir vaidmuo žmogaus organizme

Po audinių pažeidimo trombocitai fiksuojami ant pažeisto indo sienelių. Dėl to ląstelės prilimpa viena prie kitos. Į gautą masę laikui bėgant susijungia fibrino gijos, naujos klijuotos ląstelės ir kiti elementai.

Atsižvelgiant į tai, auga kraujo krešulys, kuris pasiekia didelį dydį, dėl kurio kraujagyslė gali užsikimšti ir sustabdyti kraujavimą. Tokio proceso greitis yra labai svarbus, nes kartais nuo jo priklauso žmogaus gyvybės išsaugojimas.

Kraujo krešėjimą įtakoja daugybė veiksnių. Vienas iš jų yra agregacija. Nesant patologinių būklių, atlieka apsauginę adaptacinę funkciją.

Agregavimo ypatybės susideda iš ląstelių klijavimo tik pažeistame inde. Šiuo atveju procesas laikomas teigiamu.

Tačiau yra situacijų, kai trombozė yra nepageidaujama. Pavyzdžiui, jei ištinka insultas, diagnozuojamas miokardo infarktas.

Taip yra dėl to, kad kraujo krešulių susidarymas trukdo normaliam pagrindinių medžiagų patekimui į gyvybiškai svarbius organus.

Šiuo atveju trombocitai stoja į patologinių procesų pusę.. Su nukrypimais nuo normos susidoroti reikia tik padedant vaistai.

Identifikuoti normalus veikimas nukrypimus, būtina kiekybiškai įvertinti teigiamą ir neigiamą agregaciją.

Rūšys

Medicinos praktikoje yra tam tikra agregavimo klasifikacija pagal tipą. Jie apima:

vidutinio sunkumo agregacija. Jis diagnozuojamas daugiausia vaisingumo metu. Placentos cirkuliacija gali išprovokuoti būklę.
spontaniška agregacija. Apibrėžimui nereikia induktoriaus. Agregacijos aktyvumui nustatyti kraujas supilamas į mėgintuvėlį, kuris dedamas į specialų prietaisą, kur įkaitinamas iki 37 laipsnių.
sukelta agregacija. Tyrimams į plazmą pridedami induktoriai. Šiuo atveju agregacija vyksta su ADP, kolagenu, ristomicinu ir adrenalinu. Šis metodas taikomas tais atvejais, kai reikia diagnozuoti kai kurias kraujo skysčio patologijas.
Padidėjusi agregacija prisideda prie kraujo krešulių susidarymo. Būdinga tokios patologinės būklės simptomatika yra tirpimas ir patinimas.
Sumažėjusi agregacija dažniausiai nustatoma esant kraujotakos sistemos pažeidimams. Trombocitų kiekio sumažėjimas provokuoja įvairų kraujavimą. Tai pasireiškia dailiosios lyties atstovėms menstruacinio ciklo metu.

Tiek agregacijos padidėjimas, tiek sumažėjimas yra pavojingas žmonių sveikatai. Todėl reikia reguliariai stebėti trombocitų kiekį kraujyje.

Nukrypimų nuo rodiklių simptomai

Hiperagregaciją lydi padidėjęs kraujo klampumas ir sumažėjęs jo tėkmės greitis, o tai neigiamai veikia visas žmogaus sistemas ir organus.

Tačiau yra patologinių būklių, kai sunki agregacija yra normali, o tai savo ruožtu nelaikoma priežastimi atsisakyti nuolat tirti krešėjimo parametrus.

Šios ligos apima:

padidėjęs kraujospūdis;
diabetas;
onkologinės ligos;
kraujagyslių patologijos.

Savalaikis hiperagregacijos nustatymas ir pagalbos priemonių trūkumas gali sukelti širdies priepuolį, insultą, venų trombozę.

Agregacijos parametrų sumažėjimą lydi užsitęsęs kraujavimas, įskaitant vidinį kraujavimą, kuris pasireiškia hematomų susidarymu.

Kas yra norma

Suaugusiojo ir vaiko trombocitų lygio normos šiek tiek skirsis. Optimalios rodiklių reikšmės pateiktos žemiau esančioje lentelėje.

Jei kalbame apie normalias sumavimo vertes, tai bus 25-75 proc. Tokiu atveju trombocitai sulimpa be nukrypimų ir nekelia grėsmės Žmogaus kūnas.

Kokie tyrimai atliekami

Trombocitų agregacijos analizatorius yra bendra analizė kraujo. Tačiau yra ir kitų tyrimų, kurie suteikia tikslesnius rezultatus. Pagrindiniai metodai apima šiuos bandymus:

pagal Lee White'ą;
koagulograma.

Jų esmė slypi tame, kad kraujui trukdo specialios medžiagos, kurios slopina agregaciją.

Šie komponentai yra panašūs į žmogaus organizme esančias medžiagas, kurios provokuoja trombozę. Tokie komponentai vadinami induktoriais.

Pasiruošimas analizei

Prieš atlikdami analizę, turite atlikti tam tikrą pasirengimą. Kad rezultatai būtų kuo tikslesni, kraujo skystyje neturi būti medžiagų, galinčių jį neigiamai paveikti.

Parengiamoji veikla:

Likus savaitei iki analizės, aspirino vaistai neįtraukiami, nes dėl jų vartojimo slopinamas trombų susidarymas. Jei šių lėšų atšaukti neįmanoma, reikia informuoti tyrimą atliekantį laborantą.
12 valandų turite atsisakyti valgyti. Produktai, ypač daug riebalų, taip pat neigiamai veikia rezultatus.
Venkite fizinio ir emocinio streso.
Dieną nevartoti alkoholio, kavos, česnako, nerūkyti.

Analizė atidedama, jei yra aktyvus uždegiminis procesas.

Laikymas

Kraujo mėginiai imami ryte, nuo 7 iki 10 valandų. Tyrimą galima atlikti tik tuščiu skrandžiu. Leidžiama gerti negazuotą vandenį.

Norėdami atlikti hemotestą, paimkite kraujo skysčio iš venos. Šiems tikslams naudojamas vienkartinis švirkštas. Po to medžiaga dedama į agregometrą, kuriame yra 4% natrio citrato tirpalas. Tada indas kelis kartus apverčiamas. Tada kraujo mėginys siunčiamas į laboratoriją tolesniam tyrimui.

Rezultatų iššifravimas

Atsižvelgiant į medžiagą, kuri buvo naudojama tyrime, analizė iššifruojama. Norėdami tai padaryti, gauti rodikliai lyginami su normaliomis vertėmis, kurios pateikiamos žemiau.

Jei yra padidėjimas, palyginti su norma, diagnozuojama hiperagregacija. Tai gali pasireikšti tokiomis patologinėmis sąlygomis kaip:

leukemija;
virškinimo trakto ar inkstų patologija;
aterosklerozė;
diabetas;
aukštas kraujo spaudimas;
sepsis;
limfogranulomatozė.

Esant nukrypimams į mažesnę pusę, diagnozuojama hipoagregacija. Ją gali sukelti kraujo patologijos, gydymas antitrombocitais vaistais.

Procentas rodo plazmos šviesos pralaidumo lygį po to, kai į ją pridedama induktoriaus medžiaga. Esant mažam trombocitų kiekiui, šis rodiklis yra 100 procentų, padidėjus kiekiui – nulis.

Nėščių moterų agregacijos ypatybės

Nėštumo metu leidžiami nukrypimai nuo normos, kurie šiuo laikotarpiu svyruoja nuo 30 iki 60 proc.

Išsiskyrimas gali būti stebimas, kai trūksta trombocitų, taip pat pasikeitus jų kokybinei sudėčiai, kuri pasireiškia kraujavimu ir mėlynėmis.

Agregacijos padidėjimas atsiranda sergant toksikoze, kai dėl vėmimo ar viduriavimo pacientas netenka daug skysčių. Padidėjusi koncentracija kraujyje provokuoja padidėjusį kraujo krešulių susidarymą. Tai kelia grėsmę ankstyvam persileidimui.

Kaip galima normalizuoti vertybes

Nustačius kraujo skysčių krešėjimo pažeidimą, būtina nedelsiant imtis priemonių patologinei būklei pašalinti. Padidėjęs agregacija gali sukelti trombozę, o sumažėjęs agregacija gali sukelti stiprų ir pavojingą kraujavimą.

Pradinėse hiperagregacijos vystymosi stadijose specialistai skiria priėmimą vaistai galintis skystinti kraują. Paprastas aspirinas gali susidoroti su užduotimi.

Remdamiesi papildomo tyrimo rezultatais, jie dažnai nurodo:

analgetikai;
novokaino blokada;
vaistai, skatinantys vazodilataciją;
antikoaguliantai, kurie neleidžia greitai krešėti.

Kartais yra net veiksmingesni liaudies metodai. Verta prisiminti, kad toks gydymas būtinai suderintas su gydančiu gydytoju.

Tarp patikrintų receptų yra šie:

Vieną valgomąjį šaukštą saldžiųjų dobilų užpilkite 200 ml virinto vandens ir leiskite užvirti 30 minučių. Paruoštą kompoziciją naudokite per dieną keliomis dozėmis. Terapijos kursas yra vienas mėnuo.
Lygiais kiekiais (šaukštelis) imbiero ir žaliosios arbatos užplikykite pusantro litro verdančio vandens. Įberkite žiupsnelį cinamono. Reikalaukite ketvirtį valandos ir gerkite per dieną.
Kasdien gerkite šviežiai spaustas apelsinų sultis. Galima maišyti lygiomis dalimis su moliūgu.

Taip pat svarbu išlaikyti tinkama mityba . Dieta turėtų apimti:

citrusiniai vaisiai;
imbiero;
česnakai;
raudonos ir žalios daržovės;
jūros gėrybės.

Esant blogam kraujo krešėjimui, draudžiama vartoti vaistus. kurios skystina kraują. Jei proceso eiga įgavo apleistą formą, tada terapinės priemonės atliekamos tik stacionariomis sąlygomis.

Iš vaistų skiria:

Emosint;
aminokaproinė ir traneksamo rūgštis;
ATP įvedimas;

Dietoje privaloma turėti grikių košės, kiaušinių, burokėlių ir morkų, granatų, jautienos kepenų, raudonos mėsos.

Norint išlaikyti normalią kraujo būklę, būtina griežtai laikytis geriamojo režimo. Mažiausiai pusantro litro švaraus vandens laikomas norma per dieną. Maistas turi būti šviežias ir subalansuotas.

Mitybos taisyklių laikymasis yra daugelio žmogaus kūno ligų prevencija. Fizinis aktyvumas taip pat vaidina svarbų vaidmenį. Jie prisideda ne tik prie kūno stiprinimo, bet ir prie visų vidinių procesų normalizavimo.

Laiku diagnozavus sumavimo rodiklių nuokrypius, galima išvengti daugelio ligų ir komplikacijų. Būtina reguliariai stebėti trombocitų agregacijos lygį.

Trombocitai yra mažo dydžio (vidutiniškai 3,6 mikrono skersmens) disko formos kraujo ląstelės, kurios susidaro kaip kaulų čiulpų megakariocitų fragmentai. Trombocitai kraujyje cirkuliuoja 6–12 dienų, o vėliau juos sulaiko audinių makrofagai. Be to, 15-25% trombocitų kasdien pasiima endotelio ląstelės. Kraujagyslių endotelis veikia trombocitų funkcinį aktyvumą. Endotelio ląstelės į kraują išskiria prostacikliną (prostaglandiną 12) ir endotelio relaksacinį faktorių (ERF), kuris identifikuojamas su azoto oksidu – NO. Šios medžiagos apsaugo nuo trombocitų agregacijos. Be to, endotelio ląstelės išskiria medžiagas, mažinančias kraujo krešėjimą ir skatinančias trombų irimą. Visa tai suteikia nepažeisto kraujagyslių endotelio antitrombogenines savybes.
Esant kraujagyslių endotelio pažeidimui, kurį gali sukelti įvairūs veiksniai (įskaitant mechanines traumas, infekcijas, aterosklerozinius kraujagyslių sienelės pakitimus ir kt.), sumažėja antitrombogeninės endotelio savybės ir susidaro sąlygos trombui susidaryti. sukurtas. Visų pirma, sutrinka prostaciklino ir ERF sintezė, o tai palengvina trombocitų kontaktą su pažeistu endotelio paviršiumi. Trombocitai kaupiasi pažeidimo vietoje ir pradeda sąveikauti su kraujagyslių subendoteliu: jie jungiasi prie subendotelio baltymų – von Willebrand faktoriaus ir kolageno, dalyvaujant specifiniams glikoproteinams, lokalizuotiems trombocitų membranoje. Šis procesas vadinamas sukibimu. Von Willebrand faktorius jungiasi su glikoproteinu lb, o kolagenas – su trombocitų membranos glikoproteinu 1a (27.1 pav.).
Kolageno (taip pat ir trombino, kuris lokaliai susidaro nedideliais kiekiais jau pradinėje trombozės stadijoje) poveikis trombocitams sukelia jų būklės pasikeitimą, kuris vadinamas aktyvacija. Trombocitai keičia savo formą – iš disko formos suplokštėja dėl daugelio procesų (pseudopodijų) ir taip padengia pažeistą kraujagyslės paviršių. Aktyvavus iš trombocitų išsiskiria įvairios biologiškai aktyvios medžiagos. Šios medžiagos neaktyvuotuose trombocituose yra granulėse (alfa granulės, tankios granulės). Tankios granulės yra medžiagų, skatinančių trombocitų agregaciją – ADP ir serotonino, saugykla. Šios medžiagos išsiskiria iš trombocitų granulių, padidėjus intracelulinei Ca2+ koncentracijai, veikiant kolagenui, trombinui ir kitiems agregacijos induktoriams, įskaitant patį ADP, trombocitus. Į kraują patekęs ADP stimuliuoja specifinius – (purinerginius) receptorius, lokalizuotus trombocitų membranoje. Per receptorius, susijusius su Gj-baltymais, ADP sukelia adenilato ciklazės slopinimą ir cAMP lygio sumažėjimą, dėl kurio padidėja Ca2+ lygis trombocitų citoplazmoje.
Kai suaktyvinami trombocitai, padidėja trombocitų membranų fosfolipazės A2 – fermento, dalyvaujančio formuojant arachidono rūgštį iš membraninių fosfolipidų – aktyvumas. Trombocituose iš arachidono rūgšties, veikiant ciklooksigenazei, pirmiausia susintetinami cikliniai endoperoksidai (prostaglandinai G2 / H2), o iš jų, dalyvaujant tromboksano sintetazei, susidaro tromboksanas - aktyvus trombocitų agregacijos stimuliatorius ir vazokonstriktorius. Patekęs į kraują, tromboksanas A2 stimuliuoja

fibrinogenas
tromboksano receptoriai trombocitų membranoje. Dėl to fosfolipazė C aktyvuojama per Q baltymus, susijusius su šiais receptoriais ir padidėja inozitolio-1,4,5-trifosfato (1P3) susidarymas, kuris skatina Ca2+ išsiskyrimą iš trombocitų kalcio depo (vaidmuo kalcio depo kiekį trombocituose atlieka tankių kanalėlių sistema). Dėl to padidėja Ca2 + koncentracija citoplazmoje (27.2 pav.). Tromboksanas A2 taip pat sukelia Ca2+ koncentracijos padidėjimą kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse, o tai yra kraujagyslių susiaurėjimo priežastis.
Taigi ADP ir tromboksanas A2 padidina Ca2+ lygį trombocitų citoplazmoje. Citoplazminis Ca2+ sukelia glikoproteinų Hb/Na konformacijos pasikeitimą trombocitų membranoje, dėl ko jie įgyja gebėjimą surišti fibrinogeną. Viena fibrinogeno molekulė turi dvi glikoproteinų IIb / IIIa surišimo vietas ir taip gali sujungti du trombocitus (27.3 pav.). Daugelio trombocitų susiejimas su fibrinogeno tilteliais lemia trombocitų agregatų susidarymą.
Priešingai, trombocitų agregaciją veikia prostaciklinas (prostaglandinas 12). Prostaciklinas, kaip ir tromboksanas, susidaro iš ciklinių endoperoksidų. Skirtingai nuo tromboksano, prostaciklino sintetazė reikalinga cikliniams endoperoksidams paversti prostaciklinu. Prostacikliną sintetina endotelio ląstelės ir išskiria į kraują, kur stimuliuoja trombocitų membranoje esančius prostaciklino receptorius.

Ryžiai. 27.2. Antitrombocitinių medžiagų (acetilsalicilo rūgšties, tiklopidino ir epoprostenolio) veikimo mechanizmai.
EC – endotelio ląstelė; PL - ląstelių membranų fosfolipidai; AA – arachidono rūgštis; PLA2 – fosfolipazė A2; COX – ciklooksigenazė; TS – tromboksano sintetazė; PS - prostaciklino sintetazė; nrG2/H2 - cikliniai endoperoksidai; TxA2 – tromboksanas A2; PG12 – prostataciklinas; AC – adenilato ciklazė; FLS – fosfolipazė C; 1Р3 - inozitolis-1,4,5-trifosfatas.
komandos ir adenilato ciklazė, susijusi su jais per baltymą. Dėl to trombocituose padidėja cAMP lygis ir sumažėja citoplazminio Ca2 + koncentracija (žr. 27.2 pav.). Tai užkerta kelią IIb/IIIa glikoproteinų konformaciniams pokyčiams ir jie praranda gebėjimą surišti fibrinogeną. Taigi, prostaciklinas apsaugo nuo trombocitų agregacijos. Veikiant prostaciklinui, Ca2 + koncentracija kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse taip pat mažėja, o tai sukelia vazodilataciją.
Supaprastintai galime nustatyti tokią pagrindinių įvykių, sukeliančių trombocitų agregaciją, seką (žr. 27.1 schemą).
Pagrindinė šiuo metu klinikinėje praktikoje naudojamų antitrombocitinių preparatų veikimo kryptis daugiausia siejama su tromboksano ir ADP veikimo pašalinimu, taip pat su trombocitų membranų Hb/Na glikoproteinų blokavimu. Taip pat naudojamos medžiagos, kurios veikia kitaip, ypač padidina cAMP koncentraciją trombocituose ir dėl to

Schema 27.1. Trombocitų agregacijos mechanizmas.

svarbu, kad jie sumažina juose esančio Ca2+ koncentraciją. Galima išskirti šias trombocitų agregaciją mažinančių agentų grupes.
Medžiagos, slopinančios tromboksano A2 sintezę
a) ciklooksigenazės inhibitoriai Acetilsalicilo rūgštis
b) ciklooksigenazės ir tromboksano sintetazės inhibitoriai Indobufenas
Prostaciklino receptorius stimuliuojantys vaistai
Epoprostenolis
Medžiagos, trukdančios ADP veikimui trombocitams
tiklopidinas, klopidogrelis
Medžiagos, slopinančios trombocitų fosfodiesterazę
Dipiridamolis
Vaistai, blokuojantys trombocitų membranų Ilb/IIIa glikoproteinus
a) monokloniniai antikūnai Abciximab
b) sintetiniai Hb/IIIa glikoproteinų blokatoriai Eptifibatidas, Tirofibanas
Acetilsalicilo rūgštis (aspirinas) – gerai žinomas priešuždegiminis, analgetikas ir karščiavimą mažinantis vaistas – šiuo metu
plačiai naudojamas kaip antitrombocitinis agentas. Acetilsalicilo rūgšties antitrombocitinis poveikis yra susijęs su jos poveikiu tromboksano A2 sintezei trombocituose.
UNSD
Jk/OSOSNz
Acetilsalicilo rūgštis
Acetilsalicilo rūgštis negrįžtamai slopina ciklooksigenazę (sukelia negrįžtamą fermento acetilinimą), todėl sutrinka ciklinių endoperoksidų, tromboksano A2 pirmtakų, susidarymas iš arachidono rūgšties (žr. 27.2 pav.), o ne tik As t, tromboletazės sintezė mažėja. bet ir prostaciklino sintezė kraujagyslių endotelio ląstelėse. Tačiau parinkus tinkamas dozes ir dozavimo režimą, galima pasiekti pirmenybinį acetilsalicilo rūgšties poveikį tromboksano A2 sintezei. Taip yra dėl didelių trombocitų ir endotelio ląstelių skirtumų.
Trombocitai – nebranduolinės ląstelės – neturi baltymų resintezės sistemos, todėl negali sintetinti ciklooksigenazės. Todėl, esant negrįžtamam ciklooksigenazės slopinimui, tromboksano A2 sintezės pažeidimas išlieka visą trombocitų gyvenimą - per 7-10 dienų. Tačiau dėl naujų trombocitų susidarymo acetilsalicilo rūgšties antitrombocitinis poveikis trunka trumpiau, o norint pasiekti stabilų vaisto poveikį, rekomenduojama jį skirti vieną kartą per dieną.
Endotelio ląstelėse vyksta ciklooksigenazės resintezė, dėl kurios jos aktyvumas atkuriamas per kelias valandas po negrįžtamo acetilsalicilo rūgšties slopinimo. Todėl skiriant vaistą vieną kartą per parą, prostaciklino sintezė reikšmingai nesumažėja.
Be to, acetilsalicilo rūgštis apie 30% metabolizuojama pirmuoju praėjimu kepenyse, todėl jo koncentracija sisteminėje kraujotakoje yra mažesnė nei vartų kraujyje. Dėl to acetilsalicilo rūgštis didesnėmis koncentracijomis veikia vartų kraujotakoje cirkuliuojančius trombocitus nei sisteminių kraujagyslių endotelio ląsteles. Todėl norint slopinti tromboksano sintezę trombocituose, reikalingos mažesnės acetilsalicilo rūgšties dozės nei slopinti prostaciklino sintezę endotelio ląstelėse. Padidinus acetilsalicilo rūgšties dozę, jos slopinamasis poveikis prostaciklino sintezei tampa ryškesnis, todėl gali susilpnėti vaisto antitrombocitinis poveikis. Atsižvelgiant į šias savybes, acetilsalicilo rūgštį kaip antitrombocitinį preparatą rekomenduojama skirti mažomis dozėmis (dažniausiai 100 mg) 1 kartą per dieną.
Acetilsalicilo rūgštis, kaip antitrombocitinis preparatas, naudojama siekiant išvengti miokardo infarkto, sergant nestabilia krūtinės angina, išeminio insulto ir periferinių kraujagyslių trombozės profilaktikai, atliekant vainikinių arterijų šuntavimo operaciją ir vainikinių arterijų angioplastiką. Acetilsalicilo rūgštis skiriama per burną 75-325 mg dozėmis 1 kartą per dieną ilgą laiką. Šiuo metu gydytojai disponuoja trombozės profilaktikai skirtų acetilsalicilo rūgšties preparatų, kuriuose yra 50-325 mg veikliosios medžiagos – Aspirin cardio, Buferin, Novandol, Thrombo ACC ir kt.

Pagrindinis acetilsalicilo rūgšties šalutinis poveikis yra susijęs su ciklooksigenazės slopinimu. Tuo pačiu metu sutrinka prostaglandinų E2 ir 12 (prostaciklino), turinčių gastroprotekcinį poveikį, susidarymas. Dėl to, net ir trumpai vartojant, acetilsalicilo rūgštis gali pažeisti skrandžio ir dvylikapirštės žarnos epitelį (opinis poveikis). Vartojant acetilsalicilo rūgštį, galimi kraujavimai iš virškinimo trakto ir kitos hemoraginės komplikacijos. Dėl selektyvaus ciklooksigenazės slopinimo suaktyvėja lipoksigenazės kelias, skirtas arachidono rūgšties konversijai ir leukotrienų, turinčių bronchus sutraukiančių savybių, susidarymą. Pacientams, sergantiems bronchine astma, acetilsalicilo rūgštis gali išprovokuoti priepuolį ("aspirino astmą"). Galimos alerginės reakcijos.
Indobufenas (Ibustrin) sumažina tromboksano A2 sintezę, nes tuo pačiu metu slopina ciklooksigenazę ir tromboksano sintetazę. Skirtingai nuo acetilsalicilo rūgšties, indobufenas sukelia grįžtamąjį ciklooksigenazės slopinimą. Vartojant šį vaistą, santykinai padidėja prostaciklino kiekis (padidėja prostaciklino/tromboksano A2 santykis). Indobufenas slopina trombocitų adheziją ir agregaciją. Naudojimo indikacijos ir šalutinis poveikis yra tokios pačios kaip ir acetilsalicilo rūgšties.
Kitas būdas sumažinti trombocitų agregaciją – stimuliuoti prostaciklino receptorius. Šiuo tikslu naudojamas vaistas prostaciklinas Epoprostenol. Prostaciklino veikimas yra priešingas tromboksano A2 poveikiui ne tik trombocitams, bet ir kraujagyslių tonusui. Tai sukelia kraujagyslių išsiplėtimą ir kraujospūdžio sumažėjimą. Šis prostaciklino poveikis naudojamas plaučių hipertenzijai gydyti. Kadangi prostaciklinas greitai sunaikinamas kraujyje (t1/2 apie 2 minutes) ir todėl trunka neilgai, vaistas skiriamas infuzijos būdu. Dėl trumpo veikimo epoprostenolio nerasta platus pritaikymas kaip antitrombocitinis agentas. Galima epoprostenolio antitrombocitinį poveikį panaudojimo sritis yra trombocitų agregacijos prevencija ekstrakorporinėje kraujotakoje.

CI
Tiklopidinas
Tiklopidinas (Tiklid) – tienopiridino darinys, slopina ADP sukeltą trombocitų agregaciją. Tiklopidino antitrombocitinis poveikis yra susijęs su aktyvaus metabolito susidarymu, kuris negrįžtamai ir selektyviai sutrikdo ADP sąveiką su trombocitų membranos receptoriais. Tai veda prie ADP stimuliuojančio poveikio trombocitams pašalinimo ir citoplazminio Ca2 + koncentracijos juose sumažėjimo (žr. 27.2 pav.). Dėl to glikoproteinų Hb/Na konformacija trombocitų membranoje nekinta ir sutrinka jų prisijungimas prie fibrinogeno.
Maksimalus poveikis nuolat vartojant tiklopidiną pasiekiamas po 3-7 dienų (laikas, reikalingas aktyviam metabolitui veikti), o nutraukus vaisto vartojimą, išsaugomas visas trombocitų gyvenimo laikotarpis (7-10 dienų). Tiklopidinas skiriamas esant nestabiliai krūtinės anginai, miokardo infarkto ir išeminio insulto profilaktikai, trombozės profilaktikai sergantiesiems.

vainikinių arterijų šuntavimas, angioplastika, periferinių arterijų aterosklerozė. Vaistas veiksmingas vartojant per burną, skiriamas 2 kartus per dieną valgio metu.
Tiklopidino vartojimą riboja jo šalutinis poveikis. Gali sumažėti apetitas, atsirasti pykinimas, vėmimas, viduriavimas (20 proc.), pilvo skausmas, odos bėrimai (11-14 proc.). Kraujo plazmoje padidėja aterogeninių lipoproteinų kiekis. Kraujavimas yra dažna komplikacija vartojant antitrombocitus. Pavojinga komplikacija yra neutropenija, kuri, remiantis įvairiais šaltiniais, pasireiškia 1-2,4% pacientų, vartojusių tiklopidiną per pirmuosius tris gydymo mėnesius. Galima trombocitopenija, agranulocitozė, labai retai – aplazinė anemija. Atsižvelgiant į tai, vartojant tiklopidiną, būtina sistemingai stebėti kraują.
Klopidogrelis (Plavike) chemine struktūra, pagrindiniu poveikiu ir veikimo mechanizmu panašus į tiklopidiną. Kaip ir tiklopidinas, jis yra provaistas ir metabolizuojamas kepenyse, kad susidarytų aktyvus metabolitas. Nuo antros gydymo dienos pastebimas reikšmingas trombocitų agregacijos slopinimas, didžiausias poveikis pasiekiamas po 4-7 dienų. Nutraukus vaisto vartojimą, jo poveikis išlieka 7-10 dienų. Klopidogrelis yra pranašesnis už tiklopidiną savo aktyvumu – vartojant 75 mg paros dozę, sumažėja trombocitų agregacija ir pailgėja kraujavimo laikas, kaip ir 500 mg paros dozės tiklopidinas. Klopidogrelis daugiausia vartojamas toms pačioms indikacijoms kaip tiklopidinas ir acetilsalicilo rūgštis, geriamas 1 kartą per parą, neatsižvelgiant į valgį. Palyginti su tiklopidinu, klopidogrelio šalutinis poveikis yra mažiau ryškus (viduriavimas - 4,5%, bėrimas - 6%). Klopidogrelio vartojimas yra susijęs su mažesne tokios sunkios komplikacijos kaip neutropenija rizika (0,1 %).
Dipiridamolis (Kurantil, Persanthin) pirmą kartą buvo pasiūlytas kaip vainikinių arterijų plečiantis vaistas. Vėliau buvo atskleistas jo gebėjimas slopinti trombocitų agregaciją. Šiuo metu dipiridamolis daugiausia naudojamas kaip antitrombocitinis agentas trombozės profilaktikai. Antitrombocitinis veikimas

dipiridamolis yra susijęs su cAMP kiekio padidėjimu trombocituose, todėl juose sumažėja citoplazminio Ca2 + koncentracija. Taip nutinka dėl kelių priežasčių. Visų pirma, dipiridamolis slopina fosfodiesterazę, kuri inaktyvuoja cAMP. Be to, dipiridamolis slopina endotelio ląstelių ir eritrocitų adenozino pasisavinimą bei jo metabolizmą (slopina fermentą adenozindeaminazę) ir tuo padidina adenozino kiekį kraujyje (27.4 pav.). Adenozinas stimuliuoja trombocitų A2 receptorius ir padidina su šiais receptoriais susijusios adenilato ciklazės aktyvumą, todėl trombocituose didėja cAMP susidarymas ir sumažėja citoplazminio aktyvumo lygis.
Eritrocitų trombocitai

Ryžiai. 27.4. Dipiridamolio antitrombocitinis veikimo mechanizmas.
EC – endotelio ląstelė; A2-P – adenozino A2 receptorius; PDE – cAMP fosfodiesterazė; AC – adenilato ciklazė; GP llb/llla – llb/llla glikoproteinai.

cheminis Ca2+. Dipiridamolis taip pat padidina cAMP lygį kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse, todėl atsipalaiduoja kraujagyslės.
Dipiridamolis vartojamas miokardo infarkto ir išeminio insulto profilaktikai, taip pat periferinių arterijų ligoms gydyti. Priskirkite viduje 3-4 kartus per dieną 1 valandą prieš valgį. Naudojant dipiridamolį, tai įmanoma galvos skausmas, galvos svaigimas, arterinė hipotenzija, dispepsija, odos bėrimai. Kraujavimo rizika yra mažesnė nei vartojant acetilsalicilo rūgštį. Dipiridamolis draudžiamas sergant krūtinės angina (galimas „vagystės sindromas“).
Pentoksifilinas (Agapurin, Trental), kaip ir dipiridamolis, slopina fosfodiesterazę ir padidina cAMP kiekį. Dėl to sumažėja citoplazminio Ca2+ lygis trombocituose. Dėl to sumažėja trombocitų agregacija. Pentoksifilinas turi ir kitų savybių – didina eritrocitų deformaciją, mažina kraujo klampumą, plečia kraujagysles ir taip gerina mikrocirkuliaciją.
Pentoksifilinas vartojamas esant galvos smegenų kraujotakos sutrikimams, įvairios kilmės periferinės kraujotakos sutrikimams, akių kraujagyslių patologijai (žr. 23 skyrių). Kaip šalutinis poveikis pastebimas dispepsija, galvos svaigimas, veido paraudimas. Galimas arterinio slėgio sumažėjimas, tachikardija, alerginės reakcijos, kraujavimas. Kaip ir dipiridamolis, jis gali išprovokuoti krūtinės anginos priepuolius.
Palyginti neseniai atsirado iš esmės nauja antitrombocitinių medžiagų grupė, kuri tiesiogiai sąveikauja su trombocitų membranų glikoproteinais IIb/PIA, sutrikdydama jų prisijungimą prie fibrinogeno.
Pirmasis šios grupės vaistas abciksimabas (ReoPro) yra „chimerinis“ pelės/žmogaus monokloninis antikūnas (fab fragmentas pelių antikūnų prieš IIb/PIA glikoproteinus, sujungtus su žmogaus imunoglobulino Fc fragmentu). Abciksimabas nekonkurenciškai slopina fibrinogeno prisijungimą prie IIb/IIa glikoproteinų trombocitų membranoje ir taip sutrikdo jų agregaciją (žr. 27.3 pav.). Trombocitų agregacija normalizuojasi praėjus 48 valandoms po vienos injekcijos. Vaistas skiriamas į veną (infuzijos būdu), siekiant išvengti trombozės vainikinių arterijų angioplastikoje, kai kuriais atvejais, kai yra nestabili krūtinės angina, siekiant išvengti širdies priepuolio. Vartojant vaistą, gali pasireikšti kraujavimas, įskaitant vidinį (virškinimo trakto, intrakranijinį, šlapimo takų), pykinimą, vėmimą, hipotenziją, bradikardiją, alergines reakcijas iki anafilaksinio šoko, trombocitopeniją.
Ieškant to paties veikimo mechanizmo, bet mažiau alergizuojančių vaistų, buvo sukurti sintetiniai IIb/IPa glikoproteinų blokatoriai. Barborino (peptido, išskirto iš mažylio barškučio nuodų) pagrindu buvo gautas vaistas eptifibatidas (Integrilin), kuris konkurenciškai išstumia fibrinogeną nuo prisijungimo prie receptorių ir taip sutrikdo trombocitų agregaciją. Vaistas švirkščiamas į veną infuzijos būdu; antitrombocitinis poveikis pasireiškia per 5 minutes ir išnyksta praėjus 4-6 valandoms po infuzijos nutraukimo. Vaistas rekomenduojamas miokardo infarkto profilaktikai, sergant nestabilia krūtinės angina, su perkutanine vainikinių arterijų angioplastika. Pavojinga komplikacija vartojant eptifibatidą a yra kraujavimas, galima trombocitopenija.
Tirofibanas (Agrastat) yra ne peptidinis Hb/Na glikoproteinų blokatorius. Kaip ir eptifibatidas, tirofibanas konkurencingai blokuoja glikoproteino Hb/Na receptorius. Vaistas švirkščiamas į veną (infuzija). Poveikio pradžios greitis, veikimo trukmė ir vartojimo indikacijos yra tokios pat kaip ir eptifibatido. Šalutiniai poveikiai- kraujavimas, trombocitopenija.
Siekiant išplėsti šios grupės vaistų vartojimo galimybes, buvo sukurti glikoproteinų IIb / IIIa blokatoriai, kurie yra veiksmingi vartojant per burną – ksemilofibanas, sibrafibanas ir kt. Sibrafibanas yra provaistas ir paverčiamas aktyvia medžiaga po dviejų fermentinės reakcijos. Šiuo metu šie vaistai yra klinikiniai tyrimai.

Hemostazės sistema organizme atlieka šias pagrindines funkcijas:

Išlaiko kraują kraujagyslėse skystoje būsenoje, kuri yra būtina normaliam organų ir audinių aprūpinimui krauju;

Sustabdo kraujavimą pažeidus kraujagyslių sienelę.

Sustabdykite kraujavimą (hemostazė - iš graikų k hemo- kraujas, sąstingis- sustabdyti) pasiekiama dalyvaujant keliems mechanizmams. Pažeidus kraujagyslių sienelę, atsiranda kraujagyslių spazmas. Šis neatidėliotinas atsakas į sužalojimą gali sustabdyti kraujavimą tik nežymiai pažeidžiant mažus indus. Iš esmės kraujavimo sustabdymas pasiekiamas dėl to, kad susidaro kraujo krešuliai, kurie užkerta kelią kraujo netekimui, uždarydami sužalojimo vietą. Toks lokalus kraujo krešulių (hemostatinių kamščių) susidarymas, esant kraujagyslių pažeidimui, yra apsauginė reakcija.

Tačiau tam tikromis sąlygomis kraujagyslėse susidaro kraujo krešuliai, kurie uždaro jų spindį ir neleidžia normaliai tekėti. Intravaskulinis trombas gali susidaryti esant patologiniams kraujagyslių endotelio pakitimams, įskaitant jo pažeidimus, susijusius su ateroskleroze, padidėjusiu kraujospūdžiu ar kitais veiksniais. Kraujo krešulių susidarymo priežastis taip pat gali būti nenormalūs kraujotakos pokyčiai (pavyzdžiui, sumažėjęs jo greitis) arba tam tikrų baltymų, užkertančių kelią kraujo krešuliams, trūkumas.

Trombų susidarymas vyksta dalyvaujant dviem pagrindiniams procesams: trombocitų agregacijai ir kraujo krešėjimui (hemokoaguliacijai).

Trombocitų agregacija - tai trombocitų susijungimas į įvairaus dydžio ir tankio konglomeratus (agregatus). Šis procesas prasideda, kai pažeidžiama kraujagyslių sienelė. Pažeidimo vietoje trombocitai pirmiausia jungiasi prie von Willebrand faktoriaus ir subendotelinio sluoksnio kolageno (atsiranda trombocitų sukibimas). Sąveika su kolagenu sukelia trombocitų aktyvaciją (27-1 pav.). Tuo pačiu metu trombocitai patys tampa medžiagų, kurios skatina agregaciją, šaltiniais, pvz., tromboksanas A 2, ADP,

serotonino. Trombinas, kuris susidaro lokaliai kraujo krešėjimo metu, taip pat sukelia trombocitų agregaciją. Be to, agregaciją induktoriai yra katecholaminai, trombocitus aktyvinantis faktorius ir kai kurios kitos endogeninės medžiagos.

Trombocitų agregaciją slopina prostaciklinas ir endotelį atpalaiduojantis faktorius, kuriuos gamina kraujagyslių endotelio ląstelės ir patenka į kraują. Pažeidus endotelio ląsteles, šių medžiagų sintezė mažėja, o tokiame fone dominuoja agregaciją skatinančių medžiagų veikimas. Dėl to trombocitai sujungiami į agregatus, iš kurių susidaro trombocitų trombas.

Trombocitų trombas tampa patvaresnis dėl proceso metu susidarančių fibrino gijų. kraujo krešėjimas. Pagrindiniai šio proceso dalyviai yra kraujo plazmos baltymai, vadinami kraujo krešėjimo faktoriais.

Plazmos krešėjimo faktoriai sintetinami kepenyse ir cirkuliuoja kraujyje neaktyvia forma. Kai pažeidžiama kraujagyslių sienelė, VII faktorius greitai aktyvuojamas dalyvaujant audinių faktorius- transmembraninis baltymas, kurį sintetina įvairios ląstelės (įskaitant aktyvuotas endotelio ląsteles) ir paprastai nesiliečia su krauju. Audinio faktoriaus ekspresija ląstelės paviršiuje endotelio pažeidimo metu reikšmingai pagreitina VII faktoriaus aktyvaciją (jo virsmą į VIIa faktorių), esant Ca 2+ jonams. Veikiant VIIa faktoriui (kartu su audinių faktoriumi), nuosekliai aktyvuojami kiti kraujo krešėjimo faktoriai (IX ir X) sudėtingoje autokatalizinėje sistemoje, vadinamoje kraujo krešėjimo kaskada. Dėl to, veikiant faktoriui Xa, susidaro trombinas (Ha faktorius), kuris kraujyje cirkuliuojantį tirpų baltymą fibrinogeną (I faktorius) paverčia netirpiu fibrinu (27-5 pav.). Fibrinas polimerizuojasi ir, užpildydamas tarpą tarp trombocitų, stiprina trombocitų krešulį. Fibrino gijos prasiskverbia į krešulį, sudarydamos tinklą, kuris sulėtina raudonųjų kraujo kūnelių cirkuliaciją kraujyje. Susidaro raudonas trombas.

Kraujo krešėjimą neutralizuoja medžiagos, kurios yra natūralūs aktyvių kraujo krešėjimo faktorių inhibitoriai.

X faktoriaus suaktyvinimą VIIa faktoriumi neleidžia audinių faktoriaus kelio inhibitorius, sintezuojamas endotelio

ląstelės. Trombino ir kai kurių kitų aktyvių krešėjimo faktorių (Xa, IXa, XIa, XIIa) inhibitorius yra antitrombinas III- kraujo plazmoje cirkuliuojantis baltymas, veikiantis kartu su heparinu arba į hepariną panašiomis medžiagomis (esančiomis nepažeistų endotelio ląstelių paviršiuje). Šios medžiagos, veikiant antitrombinui III, labai pagreitina kraujo krešėjimo faktorių inaktyvavimą.

VIIIa ir Va faktorių, būtinų trombinui susidaryti, inhibitorius aktyvuotas baltymas C.Šis baltymas sintetinamas kepenyse dalyvaujant vitaminui K, cirkuliuoja kraujyje neaktyvia forma ir aktyvuojamas trombinui veikiant nepažeistų endotelio ląstelių paviršių. Proteino C aktyvacija padidėja dėl per didelio trombino susidarymo. Kai kraujagyslės sienelės pažeidimo vietoje lokaliai susidaro trombai, minėti inhibitoriai padeda palaikyti skystą kraują, neleidžiant trombui augti kraujagyslės viduje.

Trombocitų agregacija ir kraujo krešėjimas yra tarpusavyje susiję. Vienų ar kitų procesų vyravimas trombozės mechanizme priklauso nuo kraujagyslės kalibro ir kraujotakos greičio. Trombocitų agregacija yra svarbesnė trombų susidarymui esant dideliam kraujo tėkmės greičiui, t.y. arterijose. Veninėse kraujagyslėse, kur kraujo tėkmės greitis mažas, vyrauja kraujo krešėjimo procesas.

Tolesnis trombo likimas priklauso nuo fibrinolizinės sistemos aktyvumo. Jei ši sistema veikia normaliai, vyksta laipsniškas fibrino tirpimas (fibrinolizė), dalyvaujant fermentui plazminui, kuris susidaro iš neaktyvaus pirmtako (plazminogeno), veikiant aktyvatoriams. Plazmino veikimui neleidžia cirkuliuojantys antiplazminai kraujyje. Plazminogeno aktyvatorius neutralizuoja specifiniai inhibitoriai.

Trombocitų agregacijos ir kraujo krešėjimo procesų pažeidimas ir (arba) padidėjęs fibrinolizinės sistemos aktyvumas gali sukelti kraujavimą, o per didelis šių procesų aktyvavimas arba fibrinolizės slopinimas - intravaskulinių trombų (trombų) atsiradimą. Dėl arterijų trombozės sumažėja audinių kraujotaka, vystosi jų išemija. Išemija sukelia ląstelių mirtį (nekrozę). Trombozė gali sukelti tokias sunkias komplikacijas kaip miokardo infarktas (vainikinių arterijų trombozė), išeminis insultas (smegenų kraujagyslių trombozė) ir kt. Venų trombozė gali būti plaučių embolijos priežastis.

Trombozės profilaktikai naudojamos medžiagos, kurios slopina trombocitų agregaciją ir kraujo krešėjimą, taip užkertant kelią kraujo krešulių susidarymui. Sergant tromboze taip pat naudojamos medžiagos, sukeliančios kraujo krešulių lizę – trombolizinės (fibrinolitinės) medžiagos.

Kraujavimui sustabdyti vartojami kraujo krešėjimą didinantys ir fibrinolizę slopinantys vaistai. Tam tikrų priemonių pasirinkimas priklauso nuo kraujavimo priežasties.

Praktinės reikšmės turi toliau pateiktos vaistų grupės, turinčios įtakos trombų susidarymui.

Priemonės, mažinančios trombocitų agregaciją(antitrombocitiniai vaistai).

Vaistai, turintys įtakos kraujo krešėjimui.

Vaistai, mažinantys kraujo krešėjimą (antikoaguliantai).

Vaistai, didinantys kraujo krešėjimą (hemostatikai).

Priemonės, turinčios įtakos fibrinolizei.

Fibrinoliziniai (trombolitiniai) agentai.

Antifibrinoliziniai vaistai (fibrinolizės inhibitoriai).

27.1. VAISTAI, MAŽINANČIŲ TROMBOCITŲ AGREGAVIMĄ (ANTIAGREGGANTAI)

Trombocitai yra mažos disko formos kraujo ląstelės, susidarančios kaip kaulų čiulpų megakariocitų fragmentai. Trombocitai kraujyje cirkuliuoja 6–12 dienų, o vėliau juos sulaiko audinių makrofagai.

Kraujagyslių endotelis veikia trombocitų funkcinį aktyvumą. Endotelio ląstelės į kraują išskiria prostacikliną (prostaglandiną I 2) ir endotelio relaksacinį faktorių, kuris identifikuojamas su azoto oksidu – NO. Šios medžiagos apsaugo nuo trombocitų agregacijos. Be to, endotelio ląstelės išskiria medžiagas, mažinančias kraujo krešėjimą ir skatinančias trombų irimą. Visa tai suteikia nepažeisto kraujagyslių endotelio antitrombogenines savybes.

Esant kraujagyslių endotelio pažeidimui, kurį gali sukelti įvairūs veiksniai (mechaninės traumos, infekcijos, ateroskleroziniai kraujagyslių sienelės pakitimai, padidėjęs kraujospūdis ir kt.), sumažėja endotelio antitrombogeninės savybės, o tai sudaro sąlygas . trombų susidarymas. Sutrinka prostaciklino ir endotelio relaksacinio faktoriaus sintezė ir tai palengvina kontaktą

trombocitai su pažeistu endotelio paviršiumi. Trombocitai kaupiasi pažeidimo vietoje ir sąveikauja su kraujagyslių subendoteliu: tiesiogiai arba per von Willebrand faktorių (jį išskiria aktyvuoti trombocitai ir endotelio ląstelės), jie jungiasi su kolagenu ir kitais subendotelio baltymais, dalyvaujant specifiniams glikoproteinams, lokalizuotiems trombocitų membrana. Von Willebrand faktorius jungiasi su glikoproteinu Ib, o kolagenas – su trombocitų membranos glikoproteinu Ia (žr. 27-1 pav.). Kolageno (taip pat trombino, kuris lokaliai susidaro nedideliais kiekiais jau pradinėje trombų susidarymo stadijoje) poveikis trombocitams sukelia jų būklės pasikeitimą – aktyvaciją. Trombocitai keičia savo formą (iš disko formos jie suplokštėja dėl daugelio procesų – pseudopodijų) ir padengia pažeistą kraujagyslės paviršių.

Aktyvuodami trombocitai išskiria įvairias biologiškai aktyvias medžiagas, kurios yra granulėse neaktyvuotuose trombocituose (α-granulės, tankios granulės). Tankios granulės yra medžiagų, skatinančių trombocitų agregaciją: ADP ir serotonino, saugykla. Šios medžiagos išsiskiria iš trombocitų granulių, padidėjus intracelulinei Ca 2+ koncentracijai, veikiant kolagenui, trombinui ir kitiems trombocitų agregacijos induktoriams, įskaitant patį ADP. Į kraują patekęs ADP stimuliuoja specifinius (purinerginius) receptorius, lokalizuotus trombocitų membranoje. Per receptorius, susijusius su G-baltymais (P2Y 12 -purinerginiai receptoriai), ADP sukelia adenilato ciklazės slopinimą ir cAMP koncentracijos sumažėjimą, dėl ko trombocitų citoplazmoje padidėja Ca 2 kiekis (27-2 pav.).

Be to, suaktyvėjus trombocitams, padidėja trombocitų membranų fosfolipazės A 2, fermento, dalyvaujančio formuojant arachidono rūgštį iš membranos fosfolipidų, aktyvumas. Trombocituose iš arachidono rūgšties, veikiant ciklooksigenazei, pirmiausia sintetinami cikliniai endoperoksidai (prostaglandinai G 2 / H 2), o iš jų, dalyvaujant tromboksanzinui-

susidaro tetazė, tromboksanas A 2 – aktyvus trombocitų agregacijos stimuliatorius ir vazokonstriktorius. Išleistas į kraują, tromboksanas A 2 stimuliuoja tromboksano receptorius trombocitų membranose. Dėl to per C q -baltymai aktyvina fosfolipazę C ir didina susidarymą

Ryžiai.27-1. Trombocitų sukibimas ir agregacija pažeidus kraujagyslių sienelę: EC – endotelio ląstelė; PV – von Willebrand faktorius; TxA 2 - tromboksanas A 2; PGI 2 – prostataciklinas; NE – endotelio atpalaiduojantis faktorius; GP – glikoproteinai; GP llb/llla – llb/llla glikoproteinai (iš: Katzung B.G. Bazic and Clinical Pharmacology – NY, 2001, su pakeitimais)

inozitolis-1,4,5-trifosfatas, skatinantis Ca 2+ išsiskyrimą iš tarpląstelinio trombocitų depo (kalcio depo vaidmenį trombocituose atlieka tankių kanalėlių sistema). Dėl to padidėja Ca 2+ koncentracija citoplazmoje (27-2 pav.). Tromboksanas A 2 sukelia Ca 2+ koncentracijos padidėjimą kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse, o tai sukelia vazokonstrikciją.

Ryžiai. 27-2. Antitrombocitinių medžiagų (acetilsalicilo rūgšties, tiklopidino ir epoprostenolio) veikimo mechanizmai: EC – endotelio ląstelė; PL - ląstelių membranų fosfolipidai; AA – archidono rūgštis; PLA 2 – fosfolipazė A 2; COX – ciklooksigenazė; TS – tromboksano sintetazė; PS - prostaciklino sintetazė; PGG 2 /H 2 - cikliniai endoperoksidai; TxA 2 - tromboksanas A 2; PGI 2 – prostataciklinas; AC – adenilato ciklazė; FLS – fosfolipazė C; IP 3 - inozitolis-1, 4, 5-trifosfatas

Taigi ADP ir tromboksanas A 2 padidina Ca 2+ lygį trombocitų citoplazmoje. Citoplazminis Ca 2+ sukelia glikoproteinų IIb / IIIa konformacijos pokyčius trombocitų membranoje, dėl to jie įgyja gebėjimą surišti fibrinogeną. Viena fibrinogeno molekulė turi dvi glikoproteinų IIb / IIIa surišimo vietas ir taip gali sujungti du trombocitus (27-3 pav.). Daugelio trombocitų susiejimas su fibrinogeno tilteliais lemia trombocitų agregatų susidarymą.

Priešingai, trombocitų agregaciją veikia prostaciklinas (prostaglandinas I 2). Kaip ir tromboksanas, prostaciklinas

susidaro iš ciklinių endoperoksidų, bet veikiant kitam fermentui – prostaciklino sintetazei. Prostacikliną sintetina endotelio ląstelės ir išleidžia į kraują, kur jis stimuliuoja trombocitų membranoje esančius prostaciklino receptorius ir yra su jais susietas per Gs baltymo adenilato ciklazę. Dėl to trombocituose padidėja cAMP lygis ir sumažėja citoplazminio Ca 2+ koncentracija (žr. 27-2 pav.). Tai užkerta kelią IIb/IIIa glikoproteinų konformaciniams pokyčiams ir jie praranda gebėjimą surišti fibrinogeną. Taigi, prostaciklinas apsaugo nuo trombocitų agregacijos. Veikiant prostaciklinui, kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse sumažėja Ca 2+ koncentracija, o tai sukelia vazodilataciją.

Galime išskirti tokią pagrindinių įvykių, sukeliančių trombocitų agregaciją, seką (žr. 27-1 schemą).

Pagrindinė šiuo metu klinikinėje praktikoje naudojamų antitrombocitinių medžiagų veikimo kryptis yra susijusi su tromboksano A 2 ir ADP veikimo pašalinimu, taip pat su trombocitų membranų glikoproteinų IIb/IIIa blokavimu. Taip pat naudojamos skirtingo veikimo mechanizmo medžiagos, kurios padidina cAMP koncentraciją trombocituose ir atitinkamai sumažina Ca 2+ koncentraciją juose.

Yra šios grupės agentų, mažinančių trombocitų agregaciją.

Medžiagos, slopinančios tromboksano A sintezę 2 . - Ciklooksigenazės inhibitoriai:

acetilsalicilo rūgštis.

Schema 27.1. Trombocitų agregacijos mechanizmas

Ciklooksigenazės ir tromboksano sintetazės inhibitoriai: indobufenas.

Prostaciklino receptorius stimuliuojantys vaistai:

epoprostenolis**.

Priemonės, užkertančios kelią ADP poveikiui trombocitams:

tiklopidino; klopidogrelis.

Priemonės, slopinančios trombocitų fosfodiesterazę:

dipiridamolis

Medžiagos, blokuojančios trombocitų membranų IIb/IIIa glikoproteinus.

Monokloniniai antikūnai: abciksimabas.

Sintetiniai glikoproteino IIb/IIIa blokatoriai: eptifibatido; tirofibanas.

Medžiagos, slopinančios tromboksano A sintezę 2

Acetilsalicilo rūgštis (aspirinas*) yra gerai žinomas priešuždegiminis, analgetikas ir karščiavimą mažinantis agentas. Šiuo metu jis plačiai naudojamas kaip antitrombocitinis agentas. Acetilsalicilo rūgšties antitrombocitinis poveikis yra susijęs su jos poveikiu tromboksano A 2 sintezei trombocituose.

Acetilsalicilo rūgštis negrįžtamai slopina ciklooksigenazę (sukelia negrįžtamą fermento acetilinimą) ir taip sutrikdo ciklinių endoperoksidų, tromboksano A 2 pirmtakų ir prostaglandinų susidarymą iš arachidono rūgšties. Todėl, veikiant acetilsalicilo rūgščiai, sumažėja ne tik tromboksano A 2 sintezė trombocituose, bet ir prostaciklino sintezė kraujagyslių endotelio ląstelėse (žr. 27-2 pav.). Tačiau pasirinkus tinkamas dozes ir režimą, galima pasiekti pirmenybinį acetilsalicilo rūgšties poveikį tromboksano A 2 sintezei. Taip yra dėl didelių trombocitų ir endotelio ląstelių skirtumų.

Trombocitai – nebranduolinės ląstelės – neturi baltymų resintezės sistemos, todėl negali sintetinti ciklooksigenazės. Todėl negrįžtamo šio fermento slopinimo atveju sutrinka tromboksano A 2 sintezė per visą trombocitų gyvenimą; per 7-10 dienų. Dėl naujų trombocitų susidarymo acetilsalicilo rūgšties antitrombocitinis poveikis trunka trumpiau, todėl norint pasiekti stabilų vaisto poveikį (t. y. stabilų tromboksano kiekio sumažėjimą), rekomenduojama jį skirti. tai 1 kartą per dieną.

Kraujagyslių endotelio ląstelėse vyksta ciklooksigenazės resintezė, o šio fermento aktyvumas atsistato per kelias valandas po acetilsalicilo rūgšties vartojimo. Todėl skiriant vaistą vieną kartą per parą, reikšmingai nesumažėja prostaciklino sintezė.

Be to, maždaug 30% acetilsalicilo rūgšties pirmuoju metabolizmu vyksta kepenyse, todėl jos koncentracija sisteminėje kraujotakoje yra mažesnė nei vartų kraujyje. Dėl to acetilsalicilo rūgštis didesnėmis koncentracijomis veikia vartų kraujotakoje cirkuliuojančius trombocitus nei sisteminių kraujagyslių endotelio ląsteles. Todėl, norint slopinti tromboksano A 2 sintezę trombocituose, reikalingos mažesnės acetilsalicilo rūgšties dozės nei slopinti prostaciklino sintezę endotelio ląstelėse.

Dėl šių priežasčių, didinant acetilsalicilo rūgšties dozę ir vartojimo dažnumą, jos slopinamasis poveikis prostaciklino sintezei tampa ryškesnis, todėl gali susilpnėti antitrombocitinis poveikis. Atsižvelgiant į šias savybes, acetilsalicilo rūgštį kaip antitrombocitinį preparatą rekomenduojama skirti mažomis dozėmis (vidutiniškai 100 mg) 1 kartą per dieną.

Acetilsalicilo rūgštis, kaip antitrombocitinis preparatas, naudojama esant nestabiliai krūtinės anginai, miokardo infarkto, išeminio insulto ir periferinių kraujagyslių trombozės profilaktikai, siekiant išvengti kraujo krešulių susidarymo vainikinių arterijų šuntavimo ir vainikinių arterijų angioplastikos metu. Acetilsalicilo rūgštis skiriama per burną 75-160 mg dozėmis (pagal kai kurias indikacijas - nuo 50 iki 325 mg) 1 kartą per dieną ilgą laiką. Šiuo metu gydytojai disponuoja trombozės profilaktikai skirtų acetilsalicilo rūgšties preparatų, kuriuose yra 50-325 mg veikliosios medžiagos, įskaitant enterines tabletes - Acecardol*, Aspicor*, Cardiopyrin*, Aspirin cardio*, Novandol*. , Thrombo ACC * ir kt.. Antitrombocitinis acetilsalicilo rūgšties poveikis pasireiškia greitai (per 20-30 min.). Vaisto formos, padengtos žarnyne, pradeda veikti lėčiau, tačiau ilgai vartojant jų veiksmingumas praktiškai nesiskiria nuo įprastų tablečių. Norint pasiekti greitesnį poveikį, acetilsalicilo rūgšties tabletes reikia kramtyti.

Pagrindinis acetilsalicilo rūgšties šalutinis poveikis yra susijęs su ciklooksigenazės slopinimu. Dėl to sutrinka prostaglandinų E 2 ir I 2 susidarymas, kurie turi antisekrecinį ir gastroprotekcinį poveikį (sumažina skrandžio parietalinių ląstelių druskos rūgšties sekreciją, padidina gleivių ir bikarbonatų sekreciją). Dėl to, net ir trumpai vartojant, acetilsalicilo rūgštis gali pažeisti skrandžio ir dvylikapirštės žarnos epitelį (opinis poveikis). Vartojant, poveikis skrandžio gleivinei yra ne toks ryškus dozavimo formos su enterine danga. Vartojant acetilsalicilo rūgštį, galimi kraujavimai iš virškinimo trakto ir kitos hemoraginės komplikacijos. Tokių komplikacijų rizika yra mažesnė, kai acetilsalicilo rūgštis skiriama 100 mg per parą ar mažesnėmis dozėmis. Selektyvus COX slopinimas suaktyvina lipoksigenazės kelią, kuris virsta arachidono rūgštimi ir susidaro leukotrienai, turintys bronchus sutraukiančių savybių. Pacientams, sergantiems bronchine astma, acetilsalicilo rūgštis gali išprovokuoti priepuolį ("aspirino astmą"). Galimos alerginės reakcijos.

Siekiant sumažinti opinį acetilsalicilo rūgšties poveikį, buvo pasiūlytas kombinuotas preparatas Cardiomagnyl *, kurio sudėtyje yra magnio hidroksido. Magnio hidroksidas neutralizuoja druskos rūgštį skrandyje (antacidinis poveikis), sumažindamas jos žalingą poveikį gleivinei. Vaistas vartojamas toms pačioms indikacijoms kaip ir acetilsalicilo rūgštis, įskaitant antrinę išeminio insulto prevenciją.

Indobufenas (ibustrinas *) sumažina tromboksano A 2 sintezę, tuo pačiu slopindamas ciklooksigenazę ir tromboksano sintetazę. Skirtingai nuo acetilsalicilo rūgšties, indobufenas sukelia grįžtamąjį ciklooksigenazės slopinimą. Vartojant šį vaistą, santykinai padidėja prostaciklino kiekis (padidėja prostaciklino / tromboksano A 2 santykis). Indobufenas slopina trombocitų adheziją ir agregaciją. Naudojimo indikacijos ir šalutinis poveikis yra tokios pačios kaip ir acetilsalicilo rūgšties.

Prostaciklino receptorius stimuliuojantys vaistai

Kitas būdas sumažinti trombocitų agregaciją – stimuliuoti prostaciklino receptorius. Šiuo tikslu naudokite

prostaciklino epoprostenolio paruošimas * . Prostaciklino veikimas yra priešingas tromboksano A 2 poveikiui ne tik trombocitams, bet ir kraujagyslių tonusui. Tai sukelia kraujagyslių išsiplėtimą ir kraujospūdžio sumažėjimą. Šis prostaciklino poveikis naudojamas plaučių hipertenzijai gydyti. Kadangi prostaciklinas greitai sunaikinamas kraujyje (t 1/2 apie 2 minutes) ir todėl trunka neilgai, vaistas skiriamas infuzijos būdu. Dėl trumpos veikimo trukmės epoprostenolis* nebuvo plačiai naudojamas kaip antitrombocitinis agentas. Galima epoprostenolio antitrombocitinį poveikį panaudojimo sritis yra trombocitų agregacijos prevencija ekstrakorporinėje kraujotakoje.

Medžiagos, trukdančios ADP veikimui trombocitams

Tiklopidinas (tiklidas*) yra tienopiridino darinys, kuris slopina ADP sukeltą trombocitų agregaciją. Tiklopidinas yra provaistas, jo antitrombocitinis poveikis yra susijęs su aktyvaus metabolito susidarymu, dalyvaujant mikrosominiams kepenų fermentams. Tiklopidino metabolite yra tiolio grupių, per kurias jis negrįžtamai jungiasi prie P2Y 12 purinerginių receptorių trombocitų membranoje. Dėl to pašalinamas stimuliuojantis ADP poveikis trombocitams ir sumažėja citoplazminio Ca 2+ koncentracija juose. Dėl to sumažėja glikoproteinų IIb / IIIa ekspresija trombocitų membranoje ir jų prisijungimas prie fibrinogeno (žr. 27-2 pav.). Dėl negrįžtamo veikimo tiklopidinas turi ilgalaikį antitrombocitinį poveikį.

Didžiausias poveikis nuolat vartojant tiklopidiną pasiekiamas po 7–11 dienų (laikas, reikalingas aktyvaus metabolito susidarymui ir veikimui), o nutraukus vaisto vartojimą išlieka visą trombocitų gyvenimą (7–10 dienų). .

Tiklopidinas skiriamas antrinei išeminio insulto profilaktikai, trombozės profilaktikai sergant obliteruojančiomis apatinių galūnių ligomis, atliekant vainikinių arterijų šuntavimo ir vainikinių arterijų stentavimą. Vaistas veiksmingas vartojant per burną, skiriamas 2 kartus per dieną valgio metu.

Tiklopidino vartojimas yra ribotas dėl jo šalutinio poveikio. Gali sumažėti apetitas, atsirasti pykinimas, vėmimas, viduriavimas (20 proc.), pilvo skausmas, odos bėrimai (11-14 proc.). Pažymėjo

aterogeninių lipoproteinų kiekio padidėjimas kraujo plazmoje. Kraujavimas yra dažna komplikacija vartojant antitrombocitus. Pavojinga komplikacija yra neutropenija, kuri per pirmuosius tris gydymo mėnesius pasireiškia 1-2,4% pacientų. Galima trombocitopenija, agranulocitozė, labai retai – aplazinė anemija. Atsižvelgiant į tai, pirmaisiais gydymo mėnesiais būtina sistemingai stebėti kraujo vaizdą.

Klopidogrelis (Plavix*, Zylt*) chemine struktūra, pagrindiniu poveikiu ir veikimo mechanizmu panašus į tiklopidiną. Kaip ir tiklopidinas, jis yra provaistas ir metabolizuojamas kepenyse, kad susidarytų aktyvus metabolitas. Nuo antros gydymo dienos pastebėtas reikšmingas trombocitų agregacijos slopinimas, didžiausias poveikis pasiekiamas po 4-7 dienų. Nutraukus vaisto vartojimą, jo poveikis išlieka 7-10 dienų. Klopidogrelis yra pranašesnis už tiklopidiną savo aktyvumu – vartojant 75 mg paros dozę, sumažėja trombocitų agregacija ir pailgėja kraujavimo laikas, kaip ir 500 mg paros dozės tiklopidinas.

Klopidogrelis vartojamas toms pačioms indikacijoms kaip ir acetilsalicilo rūgštis, netoleruojant jos. Vartoti per burną 1 kartą per dieną, nepriklausomai nuo valgio. Klopidogrelis gali būti derinamas su acetilsalicilo rūgštimi, nes vaistai slopina įvairius trombocitų agregacijos mechanizmus ir todėl sustiprina vienas kito veikimą (tačiau vartojant šį derinį hemoraginių komplikacijų rizika yra didesnė).

Palyginti su tiklopidinu, klopidogrelio šalutinis poveikis yra mažiau ryškus (viduriavimas - 4,5%, bėrimas - 6%). Klopidogrelio vartojimas yra susijęs su mažesne tokių sunkių komplikacijų kaip neutropenija rizika (0,1%), trombocitopenija pasireiškia rečiau. Kaip reta komplikacija, kaip ir vartojant tiklopidiną, gali išsivystyti trombozinė trombocitopeninė purpura.

Medžiagos, slopinančios trombocitų fosfodiesterazę

Dipiridamolis (Curantyl*, Persanthin*) pirmą kartą buvo pasiūlytas kaip vainikinių arterijų plečiantis vaistas. Vėliau buvo atskleistas jo gebėjimas slopinti trombocitų agregaciją. Šiuo metu dipiridamolis daugiausia naudojamas kaip antitrombocitinis agentas trombozės profilaktikai. Dipiridamolio antitrombocitinis poveikis yra susijęs su cAMP koncentracijos padidėjimu trombocituose, todėl juose sumažėja citoplazminio Ca 2+ koncentracija. Taip nutinka dėl kelių priežasčių. Pirma, dipiridamolis slopina fosfodiesterazę, kuri inaktyvuoja cAMP. Be to, dipiridamolis slopina endotelio ląstelių ir eritrocitų adenozino pasisavinimą bei jo metabolizmą (slopina adenozindeaminazę), todėl padidėja adenozino kiekis kraujyje (27-4 pav.). Adenozinas stimuliuoja trombocitų A 2 receptorius ir padidina su šiais receptoriais susijusios adenilato ciklazės aktyvumą, todėl trombocituose didėja cAMP susidarymas ir sumažėja citoplazminio Ca 2+ lygis. Dipiridamolis taip pat padidina cAMP kiekį kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse, sukeldamas kraujagyslių atsipalaidavimą.

Dipiridamolis vartojamas išeminio insulto, taip pat periferinių arterijų ligų profilaktikai (daugiausia kartu su acetilsalicilo rūgštimi, nes pats dipiridamolis turi silpną antitrombocitinį poveikį). Priskirkite viduje 3-4 kartus per dieną 1 valandą prieš valgį. Kartu su geriamaisiais antikoaguliantais dipiridamolis skiriamas siekiant išvengti kraujo krešulių susidarymo sergant mitraline širdies liga.

Vartojant dipiridamolį, atsiranda galvos skausmas, galvos svaigimas, arterinė hipotenzija, dispepsija,

odos bėrimai. Kraujavimo rizika yra mažesnė nei vartojant acetilsalicilo rūgštį. Dipiridamolis draudžiamas sergant krūtinės angina (galimas „vagystės sindromas“).

Ryžiai. 27-4. Dipiridamolio antitrombocitinis veikimo mechanizmas: EC – endotelio ląstelė; A 2 -P - adenozino A 2 receptorius; PDE-fosfodiesterazės cAMP; AC – adenilato ciklazė; GP IIb/IIIa – glikoproteinai IIb/IIIa

Pentoksifilinas (agapurinas*, trentalas*), kaip ir dipiridamolis, slopina fosfodiesterazę ir padidina cAMP kiekį. Dėl to sumažėja citoplazminio Ca 2 + lygis trombocituose, todėl sumažėja jų agregacija. Pentoksifilinas turi ir kitų savybių: didina eritrocitų deformaciją, mažina kraujo klampumą, plečia kraujagysles, gerina mikrocirkuliaciją.

Pentoksifilinas vartojamas esant galvos smegenų kraujotakos sutrikimams, įvairios kilmės periferinės kraujotakos sutrikimams, akių kraujagyslių patologijai (žr. skyrių „Priemonės, naudojamos pažeidžiant smegenų kraujotaką“). Galimas šalutinis poveikis: dispepsija, galvos svaigimas, veido paraudimas, taip pat kraujospūdžio sumažėjimas, tachikardija, alerginės reakcijos, kraujavimas. Kaip ir dipiridamolis, jis gali išprovokuoti krūtinės anginos priepuolius.

Medžiagos, blokuojančios trombocitų membranų IIb/IIIa glikoproteinus

Ši grupė antiagregantų, kurie tiesiogiai sąveikauja su trombocitų membranų glikoproteinais IIb/IIIa ir sutrikdo jų prisijungimą prie fibrinogeno, atsirado palyginti neseniai.

Abciksimabas (reopro *) – pirmasis šios grupės vaistas yra „chimeriniai“ pelės/žmogaus monokloniniai antikūnai (pelės antikūnų prieš glikoproteinus IIb/IIIa Fab-fragmentas, sujungtas su žmogaus Ig Fc-fragmentu). Abciksimabas nekonkurenciškai slopina fibrinogeno prisijungimą prie IIb/IIIa glikoproteinų ant trombocitų membranos, sutrikdydamas jų agregaciją (žr. 27-3 pav.). Trombocitų agregacija normalizuojasi praėjus 48 valandoms po vienos injekcijos. Vaistas švirkščiamas į veną (infuzijos būdu), kad būtų išvengta trombozės vainikinių arterijų angioplastikoje. Vartojant abciksimabą, galimas kraujavimas, įskaitant vidinį (virškinimo trakto, intrakranijinį, kraujavimą iš šlapimo takų), pykinimą, vėmimą, hipotenziją, bradikardiją, alergines reakcijas iki anafilaksinio šoko, trombocitopeniją.

Ieškant mažiau alergizuojančių vaistų, turinčių tą patį veikimo mechanizmą, buvo sukurti sintetiniai glikoproteinų IIb/IIIa blokatoriai. Barborino (peptido, išskirto iš pigmėjos barškuolės nuodų) pagrindu buvo gautas vaistas ep t ir f bei b a t ir d (integrilinas *) – ciklinis hektapeptidas, imituojantis fibrinogeno grandinės aminorūgščių seką, kuri tiesiogiai jungiasi su glikoproteinais IIb / IIIa. Eptifibatidas konkurenciniu būdu išstumia fibrinogeną iš jo susiejimo su receptoriais, sukeldamas grįžtamąjį trombocitų agregacijos sutrikimą. Vaistas švirkščiamas į veną infuzijos būdu; antitrombocitinis poveikis pasireiškia per 5 minutes ir išnyksta praėjus 6-12 valandų po vartojimo nutraukimo. Vaistas rekomenduojamas trombozės profilaktikai atliekant perkutaninę vainikinių arterijų angioplastiką, sergant nestabilia krūtinės angina, miokardo infarkto profilaktikai. Pavojinga komplikacija vartojant eptifibatidą yra kraujavimas; galima trombocitopenija.

Tirofibanas (agrastatas*) yra nepeptidinis glikoproteino IIb/IIIa blokatorius, tirozino analogas. Kaip ir eptifibatidas, tirofibanas konkurencingai blokuoja glikoproteino IIb/IIIa receptorius. Vaistas švirkščiamas į veną (infuzija). Poveikio pradžios greitis, veikimo trukmė ir vartojimo indikacijos yra tokios pat kaip ir eptifibatido. Šalutinis poveikis – kraujavimas, trombocitopenija.

Siekiant išplėsti šios grupės vaistų vartojimo galimybes, buvo sukurti glikoproteinų IIb / IIIa blokatoriai, kurie yra veiksmingi vartojant per burną - ksemilofibanas *, sibrafibanas * ir kt. Tačiau šių vaistų tyrimai parodė nepakankamą jų efektyvumą ir šalutinį poveikį. sunkios trombocitopenijos forma.

27.2. KRAUJO KOAGULIACIJĄ VEIKANTYS VAISTAI

Kraujagyslės sienelės pažeidimas inicijuoja ne tik trombocitų agregaciją, bet ir kraujo krešėjimą. Šiame procese dalyvauja daug veiksnių (plazma, audinys, trombocitai). Dauguma jų yra plazmos baltymai, kurie cirkuliuoja neaktyvioje būsenoje, bet vėliau aktyvuojami kraujo krešėjimo metu. Vaistų veikimui paaiškinti būtina paminėti VII faktorių (prokonvertiną), IX faktorių (Kalėdos), X faktorių (Stuart-Prower), II faktorių (protrombiną). Šie krešėjimo faktoriai yra profermentai ir aktyvuodami paverčiami proteolitiniais fermentais (faktoriais HA, Xa ir Ha). VIII ir V faktoriai po aktyvacijos veikia kaip baltymų kofaktoriai fermentams (faktoriai IXa ir Xa atitinkamai), padidindami jų proteolitinį aktyvumą.

VII faktorius iš pradžių turi mažą proteolitinį aktyvumą, tačiau dėl sąveikos su audinių faktoriumi (žr. p. 481) jis greitai didėja. Suaktyvintas VII faktorius (faktorius VIIa) kartu su audinių faktoriumi ir Ca 2+ sudaro kompleksą, sukeliantį dalinę IX ir X faktorių proteolizę. IXa faktorius savo ruožtu papildomai aktyvina X faktorių (susidaro Xa faktorius). Xa faktorius veikia protrombiną (II faktorius) ir paverčia jį trombinu (Ha faktorius). Trombinas sukelia dalinę fibrinogeno proteolizę, susidarant fibrinui (27-5 pav.).

Proteolitinis kraujo krešėjimo faktorių aktyvavimas labai paspartėja, jei jie per Ca 2+ jonus jungiasi su neigiamą krūvį turinčiais ląstelių membranų fosfolipidais. Šie fosfolipidai veikia kaip tam tikra matrica, ant kurios krešėjimo faktoriai sujungiami į kompleksus, kuriuose dalyvauja Ca 2 + jonai. Tuo pačiu metu faktorių aktyvavimo greitis šiuose kompleksuose padidėja 10 tūkstančių ar daugiau kartų. Būtina sąlyga tokių kompleksų susidarymas yra II, VII, IX ir X faktorių gebėjimas prisijungti prie Ca 2 +. Šie veiksniai turi neigiamą krūvį

γ-karboksiglutamo rūgščių liekanos, kurios užtikrina jų prisijungimą prie Ca 2+. Kepenyse, dalyvaujant vitaminui K, susidaro γ-karboksiglutamo rūgštys. Trūkstant vitamino K, kraujyje atsiranda defektinių II, VII, IX ir X kraujo krešėjimo faktorių, kurie sutrikdo fibrino susidarymą.

Ryžiai. 27-5. Kraujo krešėjimo suaktyvinimo schema pažeidus kraujagyslių sienelę (Iš: Katzung B. G. Pagrindinė ir klinikinė farmakologija. - NY, 2001, su pakeitimais): kraujo krešėjimo faktorių kompleksai, susiję su neigiamai įkrautais ląstelių membranų fosfolipidais, pabraukti pusjuodžiu šriftu . Kompleksas VIIa + TF + Ca 2+ aktyvuoja X ir IX faktorius (TF – audinių faktorius). Kompleksas IXa + VIIIa + Ca 2+ papildomai aktyvina X faktorių. Kompleksas Xa + Va + Ca 2+ (protrombinazė) skatina protrombino pavertimą trombinu. Boxed faktorius slopina heparinas

Plazmos baltymai, kuriuose yra γ-karboksiglutamo rūgščių likučių ir susidarę kepenyse dalyvaujant vitaminui K, taip pat apima baltymus C ir S. Po aktyvacijos baltymas C (Ca) sukelia VIIIa ir Ya faktorių proteolitinį skilimą. Dėl to sutrinka trombino susidarymas. Baltymas S veikia kaip kofaktorius proteolizės reakcijose. Baltymo C aktyvacija vyksta veikiant trombinui nepažeistų (nepažeistų) endotelio ląstelių paviršiuje, kurios išreiškia trombomodulino baltymą, kuris tuo pačiu metu jungiasi su baltymu C ir trombinu.

27.2.1. Kraujo krešėjimą skatinančios medžiagos (antikoaguliantai)

Klinikinėje praktikoje naudojami antikoaguliantai arba tiesiogiai slopina aktyvius krešėjimo faktorius kraujyje, arba sutrikdo jų susidarymą kepenyse. Todėl jie skirstomi į 2 grupes:

(veikia tiesiogiai kraujyje).

- Heparino standartas(nefrakcionuotas).

- Mažos molekulinės masės heparinai:

enoksaparino natrio druska;

Nadroparino kalcio;

Dalteparino natrio druska;

Reviparino natrio druska.

- Heparinoidai:

sulodeksidas;

Danaparoid ** .

- Antitrombino III vaistas.

- Hirudino preparatai:

Lepirudinas*.

- Aktyvuotas baltymas C:

Drotrekoginas alfa.

(slopina krešėjimo faktorių sintezę kepenyse).

- Kumarino dariniai:

Acenokumarolis (sinkumaras*);

Varfarinas (Warfarex*).

- Indandiono dariniai:

Fenindionas (fenilinas*) .

Tiesioginio veikimo antikoaguliantai

Heparinas- sulfatuotas glikozaminoglikanas (mukopolisacharidas), susidedantis iš D-gliukozamino ir D-gliukurono rūgšties likučių. Hepariną gamina daugelio audinių putliosios ląstelės; dideliais kiekiais jame yra kepenys, plaučiai, žarnyno gleivinė. Medicininiais tikslais heparinas išskiriamas iš kiaulių žarnyno gleivinės ir iš galvijų plaučių. Proceso eigoje

ekstrahuojant gaunamas įvairaus ilgio polisacharidų grandinės ir skirtingos molekulinės masės frakcijų mišinys (nuo 3000 iki 40000 D). Skirtingos molekulinės masės frakcijos šiek tiek skiriasi biologiniu aktyvumu ir farmakokinetinėmis savybėmis. Todėl skirtingais metodais ir iš skirtingų šaltinių gauti heparino preparatai gali turėti nevienodą antikoaguliacinį aktyvumą, dėl to būtina atlikti jų biologinį standartizavimą. Heparino aktyvumą lemia gebėjimas pailginti krešėjimo laiką (1 mg standartinio heparino yra 130 TV).

Heparinas turi įtakos kraujo krešėjimo faktoriams tik susidarius kompleksui su endogeniniu antikoaguliantu antitrombinu III. Antitrombinas III, kraujo plazmos glikoproteinas, slopina serino proteazes, įskaitant IIa (trombino), EXa ir Xa (taip pat XIa ir XIIa) kraujo krešėjimo faktorius. Faktorių inaktyvavimo procesas, veikiant vienam antitrombinui III, vyksta labai lėtai. Heparinas sukelia konformacinius antitrombino III molekulės pokyčius, todėl šis procesas paspartėja maždaug 1000 kartų.

Pagrindinis heparino-antitrombino III komplekso veikimas yra nukreiptas prieš trombiną ir Xa faktorių, tačiau šių faktorių slopinimo mechanizmai turi tam tikrų skirtumų. Trombino inaktyvacija reikalauja, kad heparinas prisijungtų ir prie antitrombino III molekulės, ir prie trombino molekulės. Tuo pačiu metu, greitai inaktyvuojant Xa faktorių heparino ir antitrombino III kompleksu, šio faktoriaus prisijungti prie heparino nereikia. Heparino frakcijos su santykinai trumpa polimero grandine (mažiau nei 18 sacharidų vienetų) negali vienu metu prijungti antitrombino III ir trombino, todėl neturi antitrombino aktyvumo. Jų veikimas daugiausia susijęs su Xa faktoriaus inaktyvavimu ir, atitinkamai, su protrombino virtimo trombinu pažeidimu.

Be poveikio kraujo krešėjimui, heparinas turi ir kitokį poveikį: mažina lipidų kiekį kraujyje dėl lipoproteinų lipazės aktyvinimo (šis fermentas hidrolizuoja trigliceridus), stabdo lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi.

Išgertas heparinas prastai absorbuojamas, todėl leidžiamas į veną, kartais ir po oda. Sušvirkštus į veną, poveikis pasireiškia iš karto ir trunka 2-6 valandas Sušvirkštus po oda, heparinas pradeda veikti po 1-2 valandų, veikimo trukmė 8-12 valandų (skiriama 2-3 kartus per dieną). Heparinas kraujyje jungiasi su daugeliu baltymų, įskaitant tuos, kurie jį neutralizuoja (trombocitų faktorius 4 ir kai kurie kiti). Aukštas lygisšių baltymų kiekis kraujyje gali sukelti santykinį atsparumą vaistui. Be to, heparinas jungiasi prie makrofagų ir endotelio ląstelių, vyksta jo skilimas (depolimerizacija). Heparinas taip pat metabolizuojamas kepenyse ir pašalinamas per inkstus.

Heparinas naudojamas giliųjų venų trombozės ir plaučių embolijos, nestabilios krūtinės anginos ir miokardo infarkto profilaktikai ir gydymui, periferinių arterijų trombozės profilaktikai, protezuojant širdies vožtuvus ir ekstrakorporinę kraujotaką. Heparinas dozuojamas veikimo vienetais (ED).

Dažniausios gydymo heparinu komplikacijos yra kraujavimas, kurio priežastis gali būti trombocitų funkcijos slopinimas arba jų skaičiaus sumažėjimas (trombocitopenija). Atrodo, kad heparino prisijungimas prie von Willebrand faktoriaus paaiškina jo slopinamąjį poveikį trombocitų adhezijai ir agregacijai. Tokiais atvejais heparinas atšaukiamas, o esant rimtam kraujavimui, papildomai į veną suleidžiamas protamino sulfatas, kuris neutralizuoja hepariną, sudarydamas netirpus kompleksą.

Trombocitopenija pasireiškia 7–14 gydymo dieną maždaug 1–5 % pacientų, vartojančių hepariną. Jį sukelia antikūnų (IgG), nukreiptų prieš trombocitų heparino faktoriaus 4 kompleksą, atsiradimas. Šis kompleksas prisijungia prie trombocitų membranos, kai heparinas neutralizuojamas faktoriumi 4 – trombocitų kilmės glikoproteinu, kuris išsiskiria trombocitų agregacijos metu. Mažiau nei 1% pacientų, sergančių trombocitopenija, turi trombozę dėl endotelio pažeidimo.

ląsteles ir trombocitų aktyvavimą antikūnais prieš heparino faktoriaus kompleksą 4. Dėl šios būklės reikia panaikinti hepariną ir paskirti antikoaguliantus, kurie nesukelia trombocitopenijos: danaparoidą ** ir lepirudiną **.

Ilgai (daugiau nei 3 mėnesius) vartojant hepariną, gali išsivystyti osteoporozė. Į tai ypač svarbu atsižvelgti skiriant hepariną nėštumo metu. Hiperkalemija, susijusi su aldosterono sintezės slopinimu antinksčių liaukose, yra gana reta gydymo heparinu komplikacija.

Mažos molekulinės masės (frakcionuoti) heparinai susideda iš heparino fragmentų, kurių molekulinė masė nuo 1000 iki 10 000 D (vidutiniškai 4000-5000 D). Jie gaunami frakcionuojant, hidrolizuojant arba depolimerizuojant įprastą (nefrakcionuotą) hepariną. Šie vaistai, kaip ir heparinas, veikia krešėjimo faktorius per antitrombiną III, tačiau skiriasi nuo heparino šiomis savybėmis:

Didesniu mastu slopina Xa faktoriaus aktyvumą nei IIa faktoriaus aktyvumą (3-4 kartus);

Jie turi didesnį biologinį prieinamumą, kai vartojami po oda (mažos molekulinės masės heparinai - apie 90%, standartinis heparinas - 20%);

Jie veikia ilgiau, todėl galite juos įvesti 1-2 kartus per dieną;

Jie turi mažesnį afinitetą trombocitų faktoriui 4, todėl sukelia trombocitopeniją rečiau nei standartinis heparinas;

Retai sukelia osteoporozę.

Buitinėje praktikoje naudojami šie mažos molekulinės masės heparinų preparatai: en ox aparin n a t ir i (Clexan *), kalcio nadroparinas (fraksiparinas *), d a l t e parinas natrio druska (fragminas *), natrio reviparinas (klivarinas*). Šie vaistai yra nevienalytės sudėties (sudėtyje yra skirtingų heparino frakcijų), todėl jie šiek tiek skiriasi vienas nuo kito fizikinėmis ir cheminėmis, farmakokinetinėmis savybėmis ir aktyvumu.

Mažos molekulinės masės heparinai naudojami giliųjų venų trombozės profilaktikai ir gydymui (ypač po operacijos), plaučių embolijos profilaktikai, taip pat esant nestabiliai krūtinės anginai ir miokardo infarktui. Profilaktikai skirti mažos molekulinės masės heparinų preparatai

Tikai ir trombozės gydymas akušerinėje praktikoje. Įveskite tik po oda. Dozė ME (tarptautiniai vienetai).

Mažos molekulinės masės heparinai, kaip ir nefrakcionuoti heparino preparatai, gali sukelti kraujavimą. Pirmosiomis gydymo dienomis galima vidutinio sunkumo trombocitopenija. Mažos molekulinės masės heparinai kai kuriais atvejais padidina kepenų fermentų aktyvumą, gali sukelti alergines reakcijas. Protamino sulfatas visiškai nepanaikina mažos molekulinės masės heparinų poveikio.

Pastaruoju metu klinikinėje praktikoje klinikinėje praktikoje atsirado vaistas fondaparas – natrio rinuksas – sintetinis pentasacharidas, kuris, jungdamasis prie antitrombino III, pagreitina Xa faktoriaus inaktyvaciją. Vaistas gaminamas natrio druskos pavidalu, naudojamas venų trombozės ir plaučių embolijos prevencijai ortopedinėje chirurgijoje.

Heparinoidai- sulfatuoti glikozaminoglikanai, struktūriškai panašūs į heparinus. Kaip ir heparinas, jie sustiprina antitrombino III slopinamąjį poveikį kraujo krešėjimo faktoriams. Pagal daugelį svarbių savybių jie skiriasi nuo heparino ir mažos molekulinės masės heparinų, todėl yra išskiriami į specialią grupę. Šiai grupei priklauso danaparoidas * ir sulodeksidas. Šie vaistai gaunami iš kiaulės žarnyno gleivinės.

Danaparoid** (organon**) sudėtyje yra heparano sulfato, dermatano sulfato ir chondroitino sulfato mišinio. Danaparoid p slopina Xa faktorių stipriau nei protrombinas. Vaistas skiriamas po oda venų trombozės profilaktikai ir gydymui. Danaparoid p nesijungia su trombocitų faktoriumi 4 ir nesukelia trombocitopenijos. Todėl jis skiriamas tais atvejais, kai gydymą heparinu apsunkina trombocitopenija.

Sulodeksidas (Wessel Due F*) susideda iš heparano sulfato ir dermatano sulfato mišinio. Sulodeksidas labiau sumažina Xa faktoriaus aktyvumą ir mažai veikia protrombiną. Vaistas padidina fibrinolizinį aktyvumą, turi apsauginį poveikį kraujagyslių endoteliui, turi hipolipideminių savybių. Sulodeksidas skirtas periferinių kraujagyslių ligoms, kai yra padidėjusi trombozės rizika. Yra vaisto dozavimo formų, skirtų parenteraliniam (į veną ir į raumenis) vartojimui ir peroraliniam vartojimui.

Antitrombinas IIIbūtinas heparino, mažos molekulinės masės heparinų ir heparinoidų antikoaguliaciniam poveikiui pasireikšti.

Esant paveldimam antitrombino III nepakankamumui, vartojamas jo preparatas, švirkščiamas į veną. Ilgai vartojant hepariną, padidėja antitrombino III suvartojimas, todėl jo koncentracija kraujyje pastebimai sumažėja. Tai sumažina nuolatinio gydymo heparinu veiksmingumą. Tokiais atvejais taip pat skiriamas antitrombinas III.

Hirudinas- 7 kDa molekulinės masės baltymas, pirmą kartą aptiktas medicininių dėlių seilių liaukose Hirudo medikamentinis. Hirudinas, kaip ir heparinas, priklauso antikoaguliantams, veikiantiems tiesiogiai kraujyje, tačiau skirtingai nei heparinas, hirudinas tiesiogiai slopina trombiną: selektyviai su juo jungiasi ir inaktyvuoja nedalyvaujant antitrombinui III. Slopinimas yra negrįžtamas. Skirtingai nuo heparino, hirudinas gali slopinti su trombu susijusį trombiną ir taip sulėtinti trombo augimą. Hirudinas nesąveikauja su trombocitų faktoriumi 4, todėl nesukelia trombocitopenijos.

Klinikiniam naudojimui buvo gautas rekombinantinis hirudino preparatas lepirudinas* (refludan*). Jį rekomenduojama vartoti siekiant išvengti galimų tromboembolinių komplikacijų sergant heparino sukelta trombocitopenija. Į veną įveskite lepirudiną *. Vartojant, galimas kraujavimas. Specifinio priešnuodžio hirudino preparatams nėra.

Drotrekoginas alfa (zigris*) yra rekombinantinis aktyvinto baltymo C preparatas. Jis slopina trombino susidarymą, todėl proteolitiškai inaktyvuoja VIIIa ir Va kraujo krešėjimo faktorius. Be to, drotrekoginas padidina fibrinolitinį kraujo plazmos aktyvumą, sumažindamas plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorių 1 tipo cirkuliuojantį kraujyje kiekį.Vaiste esantis priešuždegiminis aktyvumas yra susijęs su jo slopinamu poveikiu naviko nekrozės faktoriaus alfa išsiskyrimui. iš monocitų. Visos šios drotrekogino savybės lemia jo veiksmingumą gydant septinį šoką (uždegimas ir padidėjęs kraujo krešėjimas yra pagrindiniai šios būklės simptomai). Kaip ir kiti antikoaguliantai, vaistas gali sukelti hemoraginių komplikacijų.

Netiesioginiai antikoaguliantai

Šie vaistai, skirtingai nei heparinas, tiesiogiai neveikia kraujo krešėjimo faktorių. Jie slopina sin-

tes kepenyse nuo vitamino K priklausomų kraujo plazmos baltymų – II faktoriaus (protrombino), VII, IX ir X faktorių (žr. 27-5 pav.). Vitaminas K būtinas funkciškai užbaigtiems faktoriams susidaryti, nes veikia kaip kofermentas glutamo rūgšties liekanų γ-karboksilinimo reakcijoje. Sumažėjusi vitamino K forma hidrochinonas pasižymi kofermentiniu aktyvumu. Karboksilinimo metu vitaminas K-hidrochinonas oksiduojamas ir susidaro neaktyvus vitamino K-epoksidas. Netiesioginiai antikoaguliantai neleidžia neaktyviam vitamino K-epoksidui virsti (sumažinti) į aktyvų vitamino K-hidrochinoną, veikiant epoksido reduktazei ir DT-diaforazei, slopindami šiuos fermentus. Todėl jie vadinami vitamino K antagonistais (27-6 pav.).

Ryžiai. 27-6.Vitamino K ir netiesioginių antikoaguliantų veikimo mechanizmas

Netiesioginio veikimo antikoaguliantai ne iš karto sumažina krešėjimo faktorių koncentraciją kraujyje. Jų veikimui būdingas latentinis laikotarpis. Taigi acenokumarolio antikoaguliacinis poveikis pasiekia didžiausią reikšmę po 48 valandų ar ilgiau. Toks lėtas poveikio vystymasis paaiškinamas tuo, kad vartojant šiuos vaistus, kraujyje tam tikrą laiką cirkuliuoja visaverčiai krešėjimo faktoriai (poveikio atsiradimo greitį lemia laikas, per kurį skilimo laikas). atsiranda protrombino komplekso krešėjimo faktoriai). Netiesioginio veikimo antikoaguliantų poveikis trunka apie 2–4 dienas, vaistai gali kauptis.

Netiesioginiai antikoaguliantai naudojami ilgalaikei trombozės ir tromboembolijos (giliųjų venų trombozės, plaučių embolijos, tromboembolinių komplikacijų sergant prieširdžių virpėjimu, miokardo infarktu, širdies vožtuvų pakeitimu) profilaktikai ir gydymui, chirurginėje praktikoje trombozės profilaktikai pooperaciniu laikotarpiu. Įeikite į vidų. Gydymas atliekamas privalomai kontroliuojant protrombino kiekį kraujo plazmoje, nustatant protrombino laiką - rodiklį, kurio reikšmė priklauso nuo protrombino kiekio kraujyje ir IX bei X faktorių.

Kraujavimas yra dažniausia netiesioginių antikoaguliantų komplikacija. Kraujavimo rizika didėja kartu vartojant aspiriną* ir kitus antitrombocitus vaistus. Netiesioginių antikoaguliantų sukeltam kraujavimui sustabdyti reikia skirti vitamino K 1 preparatų, protrombino komplekso koncentrato (yra II, VII, IX ir X faktorių). Galimi ir kiti šalutiniai poveikiai: alerginės reakcijos, viduriavimas, kepenų funkcijos sutrikimas, odos nekrozė. Nėštumo metu netiesioginio veikimo antikoaguliantai yra draudžiami: jie prasiskverbia per placentą ir gali turėti teratogeninį poveikį (sutrikdo skeleto formavimąsi, nes

slopina osteokalcino, nuo vitamino K priklausomo baltymo, susidarymą kaulinis audinys). Fenindionas (fenilinas*) gali sukelti kraujodaros slopinimą.

27.2.2. Priemonės, didinančios kraujo krešėjimą

Kraujo krešėjimą didinantys vaistai naudojami kraujavimui sustabdyti, todėl jie vadinami hemostatikais (hemostatikais) arba antihemoraginiais vaistais. Šiai grupei priskiriamos medžiagos, reikalingos kraujo krešėjimo faktoriams susidaryti (vitamino K preparatai) ir pačių krešėjimo faktorių preparatai.

Vitamino K preparatai

Vitaminas K yra dviejų formų - vitaminas K 1 (filochinonas), randamas augaluose, ir vitaminas K 2 - junginių (menachinonų) grupė, kurią sintetina mikroorganizmai (ypač žmogaus žarnyno mikroflora). Vitaminai K 1 ir K 2 yra riebaluose tirpūs junginiai, 2-metil-1,4-naftochinono dariniai, besiskiriantys šoninės anglies grandinės ilgiu ir pobūdžiu. Vitaminas K j gaunamas sintetiniu būdu, jo preparatas žinomas fitomenadiono pavadinimu. Buvo susintetintas vandenyje tirpus vitamino K pirmtakas 2-metil-1,4-naftochinonas (menadionas), pasižymintis provitaminų aktyvumu. Šis junginys buvo pavadintas vitaminu K3. Vitamino K 3 darinys - menadiono natrio bisulfitas - medicinos praktikoje naudojamas pavadinimu in ir to a - sol *.

Vitaminas K reikalingas protrombino (II faktoriaus) ir VII, IX ir X kraujo krešėjimo faktorių, taip pat baltymų C ir S sintezei kepenyse. Yra žinoma, kad vitaminas K dalyvauja kaulinio audinio baltymo osteokalcino sintezėje.

Visų nuo vitamino K priklausomų baltymų struktūra turi bendrą bruožą: šiuose baltymuose yra γ-karboksiglutamo rūgščių likučių, kurios suriša Ca 2+ jonus. Vitaminas K-hidrochinonas veikia kaip kofermentas glutamo rūgšties likučių γ-karboksilinimo reakcijoje (žr. 27-6 pav.). Trūkstant vitamino K, atsiranda neaktyvių kraujo krešėjimo faktorių pirmtakų, kurie nesugeba surišti Ca 2+. Vitamino K trūkumas organizme greičiausiai sukelia hemokoaguliacijos sutrikimą. Todėl pagrindinis

o ankstyviausios vitamino K trūkumo apraiškos yra kraujavimas ir kraujavimas.

Vitamino K preparatai vartojami siekiant išvengti ir sustabdyti kraujavimą bei kitas hemoragines komplikacijas, kurias sukelia vitamino K trūkumas organizme, pavyzdžiui, hemoraginio naujagimio sindromo. K-avitaminozę naujagimiams gali sukelti tiek nepakankamas vitamino K 1 suvartojimas, tiek vitaminą K 2 sintetinančios žarnyno mikrofloros nebuvimas. Norint išvengti tokių komplikacijų, naujagimiams pirmosiomis gyvenimo valandomis rekomenduojama profilaktiškai skirti vitamino K 1.

Vitamino K preparatai skirti sumažėjus vitamino K pasisavinimui žarnyne dėl tulžies sekrecijos sutrikimo sergant obstrukcine gelta (tulžis reikalinga riebaluose tirpiam vitaminui K pasisavinti) arba esant malabsorbcijos sindromui (su sprue, enterokolitu). , Krono liga ir kt.)

Vitamino K 1 preparatai veiksmingi esant kraujavimui, kurį sukelia netiesioginiai antikoaguliantai. Įveskite juos į vidų ir lėtai į veną.

Vitamino K preparatai gali sukelti alergines reakcijas (bėrimą, niežulį, eritemą, bronchų spazmą). Vartojant į veną, kyla anafilaktoidinių reakcijų rizika. Vartojant vitamino K 3 preparatus (Vikasol*) naujagimiams, kyla pavojus susirgti hemolizine anemija ir hiperbilirubinemija.

Krešėjimo faktoriaus preparatai

Tokių vaistų poreikis atsiranda, kai nepakanka vieno ar kelių krešėjimo faktorių.

Antihemofilinis VIII krešėjimo faktorius (hemophilus M*, imuninis* ir kt.) yra sausas VIII faktoriaus koncentratas. Preparatai gaunami iš donorų, kuriems buvo atlikta dviguba viruso inaktyvacija, kraujo plazmos, standartizuotos pagal VIII faktoriaus kiekį. Jie yra aktyvesni ir saugesni nei krioprecipitatai*.

Krioprecipitatas* yra kraujo plazmos baltymų koncentratas, į kurį įeina VIII faktorius, von Willebrand faktorius, fibronektinas ir kiek mažiau kitų kraujo krešėjimo faktorių bei nedideli fibrinogeno kiekiai.

Vaistai į veną leidžiami esant paveldimam (hemofilija A) ir įgytam VIII faktoriaus trūkumui. krioprecipitas*,

be to, jie naudojami pakaitinei terapijai sergant von Willebrand liga (paveldimas von Willebrand faktoriaus trūkumas) ir afibrinogenemija. Vartojant, galimos nepageidaujamos reakcijos: tachikardija, arterinė hipotenzija, dusulys, alerginės reakcijos (dilgėlinė, karščiavimas, anafilaksinis šokas), taip pat raudonųjų kraujo kūnelių hemolizė.

Visi krešėjimo faktorių preparatai, gauti iš kraujo plazmos, turi reikšmingą trūkumą – galimybę pernešti virusines infekcijas (ŽIV, hepatitą). Šiuo metu yra gauti rekombinantiniai VIII faktoriaus ir von Willebrand faktoriaus preparatai, kuriuos vartojant sumažėja infekcijos rizika.

Be krešėjimo faktoriaus preparatų, sergant lengva hemofilija A ir von Willebrand liga, vartojamas arginino vazopresino analogas desmopresinas. Desmopresinas padidina von Willebrand faktoriaus kiekį kraujo plazmoje, palengvindamas jo išsiskyrimą iš endotelio ląstelių ir padidina faktoriaus aktyvumą.

VIII. Vaistas skiriamas parenteriniu būdu.

IX kraujo krešėjimo faktorius (agemfil B*, imuninas*, oktaninas*) yra išgryninta žmogaus plazmos frakcija, praturtinta IX faktoriumi. Jis vartojamas esant įgimtam (hemofilija B) ir įgytam IX faktoriaus trūkumui, taip pat perdozavus netiesioginių antikoaguliantų. Šalutinis poveikis yra toks pat kaip ir VIII faktoriaus vaistų.

Eptakogas alfa aktyvuotas (novoseven *) yra rekombinantinis VIIa kraujo krešėjimo faktorius. Vartojamas esant VII faktoriaus ir kitų krešėjimo faktorių (V, II,

ix, x).

Lokaliai kraujavimui iš smulkių kapiliarų ir parenchiminių organų stabdyti naudojamas trombino preparatas (gaunamas iš donoro kraujo plazmos), taip pat hemostatinės kempinės (kolagenas, želatina).

Gimdos, plaučių, inkstų, žarnyno ir kitokio kraujavimo stabdymui naudojami vaistiniai augalai: dilgėlių lapai, kraujažolės žolė, pipirų žolė, gūžės žolė, viburnumo žievė, arnikos žiedai, svaigieji lagoliukai. Vaistiniai augalai naudojami viduje ir lokaliai užpilų, tinktūrų ir ekstraktų pavidalu.

27.3. FIBRINOLIUS VEIKIAMI VAISTAI

Susidarius trombams suaktyvėja fibrinolizinė sistema, kuri užtikrina fibrino ištirpimą (lizę) ir trombo sunaikinimą. Tai veda prie normalios kraujotakos atkūrimo.

Fibrinolizės procese neaktyvus plazminogenas paverčiamas plazminu (fibrinolizinu), dalyvaujant plazminogeno aktyvatoriams. Plazminas hidrolizuoja fibriną, sudarydamas tirpius peptidus. Plazminas neturi specifiškumo, taip pat sukelia fibrinogeno ir kai kurių kitų kraujo krešėjimo faktorių sunaikinimą, o tai padidina kraujavimo riziką. Kraujyje cirkuliuojantis plazminas greitai inaktyvuojamas α 2 -antiplazmino ir kitų inhibitorių, todėl paprastai neturi sisteminio fibrinogenolitinio poveikio. Tačiau esant tam tikroms patologinėms sąlygoms arba naudojant fibrinolizinius preparatus, galimas per didelis plazminogeno aktyvavimas, dėl kurio gali prasidėti kraujavimas.

27.3.1. Fibrinoliziniai (trombolitiniai) agentai

Fibrinolizinės medžiagos naudojamos trombams, susidariusiems vainikinių arterijų trombozės (ūminio miokardo infarkto), giliųjų venų trombozės, ūminės periferinių arterijų trombozės, plaučių embolijos atveju, tirpinti.

Kaip fibrinoliziniai vaistai naudojami plazminogeną aktyvuojantys vaistai: streptokinazės vaistai, audinių plazminogeno aktyvatorius, urokinazės vaistai.

Streptokinazės preparatai

Streptokinazė (kabikinazė *) yra labai išgrynintas baltymų preparatas, gaunamas iš β-hemolizinio streptokoko kultūros. Streptokinazė įgyja proteolitinį aktyvumą tik kartu su plazminogenu. Įvedus streptokinazę, susidaro ekvimolinis streptokinazės-plazminogeno kompleksas, kuris plazminogeną paverčia plazminu. Streptokinazė veikia plazminogeną tiek trombe, tiek kraujo plazmoje (27-7 pav.).

Streptokinazė skiriama į veną lašeliniu būdu sergant ūminiu miokardo infarktu, kurį sukelia vainikinių kraujagyslių trombozė (dauguma

veiksmingas pirmąsias 3-6 valandas), esant giliųjų venų trombozei, plaučių embolijai, tinklainės kraujagyslių trombozei. Streptokinazė dozuojama ME (tarptautiniais vienetais).

Dažnos streptokinazės vartojimo komplikacijos yra kraujavimas, kuris gali būti susijęs tiek su kraujyje cirkuliuojančio plazminogeno aktyvavimu (susidaręs plazminas sunaikina fibrinogeną, dėl to sumažėja trombocitų agregacija), tiek su fiziologinių trombų ištirpimu. Galimas pykinimas, vėmimas, arterinė hipotenzija. Dėl savo antigeninių savybių streptokinazė gali sukelti alergines reakcijas, įskaitant anafilaksinį šoką. Jų pavojus didėja pakartotinai vartojant vaistą. Kraujyje cirkuliuojantys antikūnai gali inaktyvuoti streptokinazę ir sumažinti gydymo veiksmingumą.

Anistreplazė ** (eminazė **) – streptokinazės kompleksas su acilintu lizinu-plazminogenu. Acilo grupė plazminogeno molekulėje uždaro katalizinį centrą, kuris neleidžia aktyvuotis plazminogenui. Vaistas yra provaistas ir gebėjimą plazminogeną paversti plazminu įgyja tik po acilo grupės skilimo. Deacilinimo greitis ir, atitinkamai, aktyvaus vaisto susidarymo laikas priklauso nuo acilo grupės pobūdžio ir gali svyruoti nuo 40 minučių iki kelių valandų. Anistreplase ** švirkščiamas į veną. Po vienos injekcijos fibrinolizinis poveikis išlieka 4-6 valandas Vartojimo indikacijos ir šalutinis poveikis yra tokios pat kaip ir streptokinazės.

Audinių plazminogeno aktyvatoriaus ir urokinazės preparatai

Audinių plazminogeno aktyvatorius ir urokinazė yra pagrindiniai fiziologiniai plazminogeno aktyvatoriai.

Audinių plazminogeno aktyvatorių gamina endotelio ląstelės. Jis sukelia dalinę plazminogeno proteolizę, dėl kurios jis virsta plazminu. Išskirtinis audinių aktyvatoriaus bruožas yra didelis jo afinitetas fibrinui, kuris šimtus kartų pagreitina jo poveikį plazminogenui. Dėl to audinių aktyvatorius greičiau suaktyvina tas plazminogeno molekules, kurios adsorbuojamos ant fibrino gijų. Taigi audinių plazminogeno aktyvatoriaus veikimas apsiriboja trombų fibrinu. Patekimas į kraują

Ryžiai. 27-7.Fibrinolitinių agentų veikimo mechanizmas: TAP – audinių plazminogeno aktyvatorius; PDF – fibrinogeno skilimo produktai; EC – endotelio ląstelė; ? - aktyvinimas; Θ - lizė

audinių aktyvatorius jungiasi su specifiniu inhibitoriumi, todėl mažai veikia kraujyje cirkuliuojantį plazminogeną ir mažiau sumažina fibrinogeno kiekį.

Klinikiniam naudojimui gauti audinių plazminogeno aktyvatoriaus rekombinantiniai preparatai: alteplazė (aktilizė*) ir tenekteplazė (metalizė*). Vaistai leidžiami į veną sergant ūminiu miokardo infarktu, kurį sukelia vainikinių arterijų trombozė (veiksmingas per pirmąsias 6-12 valandų), esant plaučių embolijai. Nepaisant to, kad alteplazė mažai veikia cirkuliuojantį plazminogeną, jos naudojimas dažnai sukelia hemoraginių komplikacijų. Jis neturi antigeninių savybių. Tenekteplazė padidino trombų fibrino specifiškumą.

Urokinazę gamina inkstų ląstelės ir ji randama šlapime. Inkstuose susidaro vienos grandinės urokinazė (prourokinazė), kuri, veikiant plazminui, paverčiama aktyvia forma - dvigubos grandinės urokinaze. Dvigubos grandinės urokinazė turi tiesioginį aktyvinantį poveikį plazminogenui (komplekso su plazminogenu susidaryti nereikia). Dvigubos grandinės urokinazės preparatas gaunamas iš žmogaus embrioninių inkstų ląstelių kultūros. Vartojama esant ūminiam miokardo infarktui, venų ir arterijų trombozei, plaučių embolijai. Įveskite į veną. Dozė ME. Palyginti su audinių plazminogeno aktyvatoriumi, urokinazė labiau veikia kraujyje cirkuliuojantį plazminogeną, todėl kraujyje susidaręs plazminas sukelia fibrinogeno skaidymą (žr. 27-7 pav.). Tuo pačiu metu mažėja trombocitų agregacija ir susidaro fibrinogeno skilimo produktai, turintys antikoaguliacinį aktyvumą. Pagrindinis šalutinis poveikis yra kraujavimas. Jis neturi antigeninių savybių.

Buvo gautas rekombinantinis vienos grandinės urokinazės (prourokinazės) preparatas, saruplazė*, pasižymintis didesniu specifiškumu trombų fibrino atžvilgiu nei urokinazė.

27.3.2. Antifibrinoliziniai vaistai

Antifibrinoliziniai vaistai naudojami kraujavimui, kurį sukelia padidėjęs fibrinolitinės sistemos aktyvumas, stabdyti traumų, chirurginių intervencijų, gimdymo metu,

kepenų ligos, prostatitas, menoragija, taip pat fibrinolizinių medžiagų perdozavimas. Šiems tikslams naudojami vaistai, kurie slopina plazminogeno aktyvavimą arba yra plazmino inhibitoriai.

Aminokaproinė rūgštis jungiasi su plazminogenu ir neleidžia jam virsti plazminu. Be to, jis trukdo plazmino veikimui fibrinui. Vaistas vartojamas per burną ir į veną. Galimas šalutinis poveikis: arterinė hipotenzija, bradikardija, aritmija, galvos svaigimas, pykinimas, viduriavimas. Panašų poveikį turi aminometilbenzenkarboksirūgštis (amben*, pamba*).

Traneksamo rūgštis (traneksamas*, ciklokapronas*) slopina plazminogeno aktyvaciją. Vaistas vartojamas per burną ir į veną. Jis pranoksta aminokaprono rūgštį savo efektyvumu, veikia ilgiau. Iš šalutinių poveikių sukelia dispepsiniai reiškiniai (anoreksija, pykinimas, vėmimas, viduriavimas), galvos svaigimas, mieguistumas; galimos alerginės odos reakcijos.

Aprotininas (gordox*, contrycal*, trasilol*, ingitril*) slopina plazminą ir kitus proteolitinius fermentus. Vaistas švirkščiamas į veną. Šalutinis poveikis: arterinė hipotenzija, tachikardija, pykinimas, vėmimas, alerginės reakcijos.

Kraujagysles atkuriantys vaistai

trombocitų hemostazė

1. Trombocitų koncentratas (KT).

KT transfuzijos dažnai naudojamos klinikinėje praktikoje kaip efektyvus metodas hemoraginių komplikacijų, kurias sukelia sumažėjęs trombocitų skaičius periferiniame kraujyje (trombocitopenija) arba jų funkcijos sutrikimas (trombocitopatija), gydymas ir profilaktika.

Nustatant trombocitų koncentratų perpylimo indikacijas, V.A.Agranenko rekomenduoja atsižvelgti į absoliutaus trombocitų skaičiaus dinamiką, kraujavimo buvimą ir paciento imunologinę būklę. Imuninės trombocitopenijos atveju KT transfuzijos paprastai nerodomos.

KT perpylimo dozė.

Perpiltų trombocitų terapinės dozės apskaičiavimo pagrindas yra būtinybė po perpylimo pasiekti tam tikrą padidėjimą, kurio pakaktų hemoraginiam sindromui sustabdyti. Manoma, kad trombocitų skaičiaus padidėjimą 50-70-109/l lydi užsitęsusi hemostazė.

Praėjus valandai po KT perpylimo, trombocitų skaičius padidėja 6-10-109/l. Kasdienėje praktikoje rekomenduojama laikytis paprastos taisyklės: perpylimas 1 KT 10 kg kūno svorio.

KT transfuzijų efektyvumo įvertinimas.

Pagrindiniai trombocitų perpylimo terapinio veiksmingumo vertinimo kriterijai yra klinikiniai kraujavimo nutraukimo arba sumažėjimo požymiai, cirkuliuojančių trombocitų skaičiaus padidėjimas po 1 valandos ir 18-24 valandos po transfuzijos. Tačiau trombocitų perpylimo gydomasis poveikis pastebimas ne visada, nes perpiltų trombocitų išlikimą turi įtakos daugelis veiksnių (padidėjęs trombocitų suvartojimas dėl perteklinio agregacijos induktorių kiekio cirkuliacijos kraujyje ir antikūnų prieš trombocitus sintezės metu, per didelis nusėdimas blužnyje ir kt.).

2. Natrio etamsilatas (dicinonas).

Vaistas slopina prostaciklino poveikį, todėl didina trombocitų agregaciją. Stimuliuoja fermentines trombocitų reakcijas, jų neoplazmas iš megakariocitų ir išėjimą iš depo, sustiprina "trombocitų atpalaidavimo reakciją". Vidutiniškai pagreitina audinių tromboplastino susidarymą. Šiuo metu dicinonas yra vienas iš efektyviausių agregatų. Be to, šis vaistas turi ryškų endoteliotropinį poveikį: apsaugo nuo endotelio lupimo, padidina endotelio cementuojančios medžiagos „stiprumą“, mažina kraujagyslių trapumą ir pralaidumą.

Vaistas švirkščiamas į veną lėtai, į raumenis arba enteriniu būdu. Vartojant į veną, hemostazinis poveikis prasideda po 5-15 minučių, o suleidus į raumenis - po 30-40 minučių. Terapinis poveikis pasireiškia per 4-6 valandas.Vaistas skiriamas 3-4 kartus per dieną.

3. Kalcio preparatai (kalcio chloridas, kalcio gliukonatas).

Kalcis dalyvauja trombocitų agregacijoje ir sukibime, aktyvina trombiną ir fibriną, todėl skatina trombocitų ir fibrino trombų susidarymą.

Vartojimo indikacijos – didelio citrato kraujo perpylimas ir trombocitopenija.

Vaistai, stabilizuojantys kraujagyslių pralaidumą (vazoprotektoriai)

1. Dobesilatas-kalcis (doksium). Vaistas normalizuoja mikrocirkuliaciją kraujagyslės sienelėje ir kaip bradikinino antagonistas, ir kaip subendotelinio sluoksnio cementuojančios medžiagos stabilizatorius. Apsaugo nuo arterijų endotelio susitraukimo ir lupimo, mažina kininų aktyvumą. Vaistas vartojamas viduje.

2. Prodektinas (parmidinas). Tai endotelio agentas, apsaugo nuo arterijų endotelio susitraukimo ir lupimo, mažina kininų aktyvumą. Vaistas vartojamas viduje.

3. Adroksonas. Vaistas yra adrenalino metabolitas, neturintis gebėjimo stimuliuoti kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių adrenoreceptorius, todėl nedidina kraujospūdžio. Dėl trombocitų alfa-adrenerginių receptorių aktyvavimo ląstelėse kaupiasi nesurištas kalcis, o tai galiausiai sukelia išsiskyrimo reakciją. Adroxon turi hemostatinį poveikį kapiliariniam kraujavimui dėl padidėjusio pralaidumo

kapiliarų sienelės, su kraujavimu iš žarnyno. Vaistas vartojamas parenteraliai ir lokaliai, retai viduje.

4. Endotelonas (procianidolio oligomerai). Vaistas turi vaskuloprotekcinį ir venotoninį poveikį, mažina kraujagyslių pralaidumą. Apsaugo skaidulinius baltymus (pirmiausia kolageną ir elastiną) nuo fermentinio skilimo ir suteikia apsauginį poveikį nuo terminio kolageno denatūravimo. Vaistas vartojamas po 6 tabletes per dieną 2 dozėmis 20 dienų kursais.

5. Sulodeksidas (Vessel Due-F), glikozaminoglikanas iš heparinoidų grupės, kompleksiškai veikia kraujagyslių sieneles: 1) didina neigiamą endotelio ląstelių krūvį ir atsparumą žalingam egzo- ir endotoksinų poveikiui. , imuniniai kompleksai, citokinai, leukocitų proteazės; 2) sandarina bazinę kapiliarų membraną, mažina padidėjusį pralaidumą, silpnina laisvų aterosklerozinių plokštelių susidarymą ir lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi; 3) skatina endotelio ląstelių prostaciklino išsiskyrimą.

Kraujagyslių ir trombocitų hemostazę blokuojantys vaistai (16 lentelė)

1. Aspirinas (acetilsalicilo rūgštis). Sukelia negrįžtamą trombocitų ciklooksigenazės inaktyvaciją. Jis turi ryškų antiagregacinį aktyvumą, nes sumažina tromboksano A sintezę trombocituose, slopina trombocitų „išleidimo“ reakciją. Aspirinas, veikdamas prostaglandinų sintezės lygiu, ne tik iš dalies blokuoja trombocitų agregaciją, bet ir slopina prostaciklino, kuris pats savaime yra natūralus trombocitų agregacijos inhibitorius, gamybą. Trombocitai yra nebranduolinės ląstelės, todėl iš jų atimta galimybė resintezuoti baltymus, dėl to tromboksano sintezės blokada aspirino terapijos metu išlieka visą trombocitų gyvenimą – 7-10 dienų. Tai paaiškina, kaip vaistas, kurio sisteminis pusinės eliminacijos laikas yra 20 minučių, vieną kartą per parą, slopina tromboksano trombocitų sintezę. Vaistas vartojamas į veną ir per burną.

Vaistai, užkertantys kelią trombocitų agregacijai

Veiksmo mechanizmas	Vaistas
Fosfolipazės slopinimas	gliukokortikoidai, beta blokatoriai
Trombocitų ADP receptorių blokada	Klopidogrelis (Plavix)
Ciklooksigenazės inhibitoriai	negrįžtamas (acetilsalicilo rūgštis), grįžtamasis (indometacinas)
slopinimas fosfodiesterazė	Ksantino dariniai (pentoksifilinas, kofeinas, teofilinas)
Kalmodulino antagonistai	Fenotiazino dariniai (trifazinas)
GP receptorių blokada ADP metu – stimuliacija	Ticlid (tiklopidinas)
Adenilato ciklazės aktyvatoriai	Stabilus prostaciklino analogas (epoprostenolis), dipiridamolis, defibrotidas (didina prostaciklino sintezę)
Sumažėjęs ekstraląstelinio kalcio patekimas į ląstelę	Kalcio kanalų blokatoriai (nifedipinas, verapamilis)

Pastaba. Lentelėje pateikiami labiausiai tikėtini vaisto veikimo mechanizmai.

Veiksminga antiagregacinė dozė yra 75 mg per parą. Vartojant šią dozę, mažiausiai slopinama prostaciklino (natūralios antitrombocitinės medžiagos) sintezė.

2. Indometacinas. Sukelia grįžtamą trombocitų ciklooksigenazės inaktyvaciją.

3. Dipiridamolis (kurantilis) – fosfodiesterazės inhibitorius, neleidžiantis gaudyti adenozino, susidarančio iš jo pirmtakų eritrocituose kraujagyslių mikrotraumos metu, padidina ciklinių nukleotidų – natūralių trombocitų agregacijos inhibitorių – ląstelėje. Vaistas skiriamas į veną ir per burną.

4. Ksantino dariniai (pentoksifilinas, kofeinas, teofilinas). Padidinkite tarpląstelinių ciklinių nukleotidų lygį. Jie gerina kraujo mikrocirkuliaciją ir reologines savybes, didina kolateralinę kraujotaką, slopina trombocitų ir eritrocitų agregaciją. Vaistai skiriami į veną ir per burną.

5. Reopoligliukinas. Mažina kraujo kūnelių agregaciją ir gerina reologines kraujo savybes.

6. Ticlid (tiklopidino hidrochloridas). Tai stiprus ADP sukeltos trombocitų agregacijos inhibitorius. Skirtingai nuo aspirino, kuris slopina tik antrąją ADP sukeltos agregacijos fazę, ticlidas slopina abi fazes. Vaistas šiek tiek slopina trombocitų agregaciją, kurią sukelia kiti induktoriai: arachidono rūgštis, kolagenas, adrenalinas, trombinas ir kt. Dėl to ticlidas veikia lemiamą paskutinį žingsnį, būdingą visiems agregacijos keliams – jis slopina fibrino tiltelių tarp trombocitų susidarymą. Tačiau jis neturi įtakos arachidono rūgšties metabolizmui, todėl, priešingai nei aspirinas, nesumažina prostaciklino gamybos kraujagyslių sienelėse.

7. Plavix (klopidogrelis). Vaistas buvo sukurtas kaip alternatyva kitiems antitromboziniams vaistams. Jis yra veiksmingesnis už kitus vaistus. Plavike selektyviai slopina adenozino difosfato (ADP) prisijungimą prie trombocitų receptorių ir GPIIb / IIIa komplekso aktyvavimą, taip slopindamas ne tik ADP sukeltą trombocitų agregaciją, bet ir iš dalies kolageno sukeltą agregaciją.

Vaistas neslopina fosfodiesterazės aktyvumo. Vartojant 75 mg per parą, jis slopina nuo ADP priklausomą trombocitų agregaciją praėjus 2 valandoms po pirmosios geriamosios dozės. Stabilus ADP-trombocitų agregacijos slopinimo lygis (40-60%) pasiekiamas 3-7 gydymo dieną ir išlaikomas ilgai vartojant vaistą. Išgertas klopidogrelis greitai absorbuojamas ir, patekęs per kepenis, virsta aktyviu metabolitu. Antitrombozinis klopidogrelio aktyvumas koreliuoja su jo antitrombocitinį poveikį.

8. Defibrotidas (prociklidas) – 15-30 kDa molekulinės masės polideoksiribonukleotidas, pasižymintis antitrombozinėmis ir fibrinolizinėmis savybėmis. Vaistas gaunamas iš kiaulės gleivinės. Jis skatina prostaciklino (PG 12) ir prostaglandino E2 (PG E2) išsiskyrimą, o tromboksano A lygis išlieka nepakitęs. Defibrotidas taip pat padidina audinių plazminogeno aktyvatoriaus (t-PA) kiekį, nes slopina aktyvatoriaus inhibitorių (PA) ir padidina fibrinolitinį aktyvumą. Vaisto pusinės eliminacijos laikas yra trumpas (iki 30 minučių).

Vaistas yra patikima alternatyva heparinui, kai pacientams, kuriems yra kraujavimo rizika, reikalinga hemodializė ir kiti efektyvūs metodai. Defibrotido naudojimas hemodializės metu apsaugo nuo krešėjimo ir fibrino praradimo grandinėje. Hemodializei defibrotidą galima vartoti kaip vieną vaistą (800 mg 4 boliuso dozių pavidalu) arba kartu su mažomis heparino dozėmis (500 V / h) per pirmąsias 2 valandas. Vaistas tiekiamas ampulėmis (200 vnt. mg) į veną ir į raumenis ir kapsulėse (400 mg) peroraliniam vartojimui.

9. Epoprostenolis (prostaciklinas). Jis vartojamas, kai kai kuriems pacientams, kuriems atliekama hemodializė, reikia pakeisti hepariną.

Krešėjimo hemostazė (fermentinė koaguliacija)

Trombocitų hemostazė užtikrina, kad kraujavimas sustoja tik mikrokraujagyslėse, kurių kraujospūdis žemas. Didesnėse kraujagyslėse, ypač raumenų tipo, ir kraujagyslėse, kurių pakanka

aukšto kraujospūdžio trombocitų trombas nebegali patikimai sustabdyti kraujavimo. Esant tokioms sąlygoms, pagrindinę hemostazės užtikrinimo funkciją atlieka koaguliacinė hemostazė (kraujo krešėjimo sistema).

Krešėjimo hemostazė, nors ir vadinama antrine, po kraujagyslių ir trombocitų (pirminės) hemostazės nėra griežtai nuosekli ir veikia kartu su pirmine ilgą laiką.

Kraujo krešėjimas yra sudėtingas kelių etapų (kaskadinis) fermentinis procesas, kurio metu profermentai aktyvuojami nuosekliai. Kaskados komponentai yra krešėjimo procesų fermentai, membraniniai fosfolipidai. Krešėjimo faktoriai plazmoje ir serume pagal tarptautinę nomenklatūrą žymimi romėniškais skaitmenimis. Jei veiksnys įjungtas, tada prie romėniško skaičiaus (Pa, Vila ir kt.) pridedama raidė "a". Krešėjimo sistemos faktorinę dalį sudaro 9 glikoproteinai, kalcio jonai ir tromboplastinas, kurio paprastai kraujyje nėra.

Lentelėje. 17 pateikiama informacija apie pagrindinius plazmos krešėjimo faktorius.

Kraujo krešėjimo baltymus galima suskirstyti į 3 grupes: priklausomus nuo vitamino K; kofaktorių baltymai (kontaktiniai faktoriai); baltymai, jautrūs. į trombiną (priklausomą nuo trombino).

Nuo vitamino K priklausomi baltymai apima ir prokoaguliantus (II, VII, IX, X faktorius), ir antikoaguliantus (baltymus C ir S). Visi šie baltymai sintetinami kepenyse dalyvaujant vitaminui K.

Kontaktiniai faktoriai (kofaktoriniai baltymai) taip pat sintetinami kepenyse. Jie būtini krešėjimui suaktyvinti, kai liečiasi su pažeistu kraujagyslių paviršiumi. Jie apima:

XII faktorius (Hagemanas);

Prekallikreinas (Fletcher faktorius);

XI faktorius;

Didelės molekulinės masės kininogenas (Fitzgerald faktorius).

Kai kurios kraujo krešėjimo faktorių fiziologinės konstantos

Veiksnių numeravimas	Faktoriaus pavadinimas	Pusinės eliminacijos laikas, h	faktoriaus perteklius
aš	fibrinogenas	100	3 = 6 kartus
II	Protrombinas	72 = 96	2 = 3 kartus
III	tromboplastinas	=	=
IV	Ca2+	=	=
V	AC-globulinas (proakcelerinas)	12 = 15	8-10 kartų
VII	Prokonvertinas	2 =6	10 kartų
VIII	Antihemofilinis globulinas A	12 =18
IX	Kalėdų faktorius	20 = 30	4 = 5 kartus
X	Stuarto-Prowero faktorius	20 = 40	Penkis kartus
XI	tromboplastino pirmtakas	10 = 20	4 = 5 kartus
XII	Hagemano faktorius	50 = 70	nežinomas
XIII	fibriną stabilizuojantis faktorius	100	10 kartų

Trombinui jautrūs baltymai apima fibrinogeną, Y, XIII faktorius, VIII faktoriaus kompleksą.

Kraujo krešėjimo procesas, remiantis šiuolaikinėmis koncepcijomis, vyksta trimis etapais:

1. Aktyviosios protrombinazės susidarymas.

2. Trombino aktyvumo formavimas.

3. Fibrinogeno pavertimas fibrinu:

a) fibrino polimerizacijos procesas;

b) fibrino stabilizavimas ir krešulio atitraukimas.

Šis skirstymas taip pat yra sąlyginis, nes negalima tiksliai atskirti fazių ir nurodyti, kuriuo periodu baigiasi vienas, o prasideda kitas.

Pirmasis fermentinio krešėjimo etapas yra pats sudėtingiausias ir ilgiausias. Protrombinazės aktyvumo susidarymas yra daugiapakopio fermentinio proceso rezultatas.

Protrombinazė yra Xa, Va, Ca2+ ir III trombocitų faktoriaus kompleksas, kuris aktyvina protrombino perėjimą prie trombino.

Yra du pagrindiniai nepriklausomi krešėjimo procesų aktyvinimo mechanizmai – išorinis ir vidinis (2 schema). Išorinis kelias yra trumpesnis, todėl greitai susidaro trombinas. Išorinis mechanizmas apima audinių tromboplastiną, VII faktorių (prokonvertiną) ir kalcio jonus. Gautas trombinas veiksmingai sustiprina trombocitų agregaciją ir aktyvina vidinius kelio faktorius, tačiau jo nedidelio kiekio nepakanka fibrinui susidaryti.

Vidinis krešėjimo aktyvinimo kelias apibrėžiamas kaip koaguliacija, kurią inicijuoja komponentai, esantys tik kraujagyslių sistemoje. Jis prasideda nuo plazmos tromboplastino susidarymo dėl XII faktoriaus aktyvavimo, kai jis liečiasi su pažeista kraujagyslių sienele arba svetimu paviršiumi (adata, kateteriu ir kt.). Šią „kontaktinę fazę“ pagreitina trombocitų fosfolipidų faktorius (III faktorius). Vidinis kelias yra polikaskadinis ir vyksta nuosekliai aktyvuojant XII, XI, IX+VIII, X+V ir II faktorius. Norint daug kartų sustiprinti inicijuojantį signalą, būtina sudėtinga daugelio fermentinių transformacijų sistema, dėl kurios susidaro signalas. didelė trombino koncentracija efektyviam trombino susidarymui.